摘要
摘要目的探讨Notch1信号对儿童急性B前体淋巴细胞白血病(BCP-ALL)Foxp3基因组蛋白乙酰化的影响及其在调节性T细胞(Treg)异常机制中的作用。方法初诊治疗前的急性BCP-ALL患儿38例，同年龄健康对照儿童15例，分别取血备检。采用流式细胞术检测外周血CD4+CD25hiFoxp3+ Treg细胞比例及Foxp3、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4，CTLA4)、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(glucocorticoid-induced tumor necrosis factorreceptor，GITR)、CD39、Notch1蛋白表达水平；染色质免疫共沉淀技术检测CD4+T细胞Foxp3基因启动子组蛋白H4乙酰化(H4Ac)及与Notch1受体胞内结合域(Notch1 intracellular domain，NICD1)、p300的结合水平；real-time PCR分析CD4+T细胞Foxp3、早老素1(presenilin 1，PSEN1)、主导控制样蛋白1(mastermind-like transcriptional coactivator 1，MAML1)、SKI交互蛋白(SKI-interacting protein，SKIP)、F-Box和WD40蛋白7(F-box and WD40 domain protein 7，FBXW7)、糖原合成酶3β(glycogen synthase kinase-3 beta，GSK3β)、含锌指结构的转录因子(IKAROS)等mRNA表达水平；ELISA检测血浆中IL-10和TGF-β浓度。结果(1)与对照组比较，BCP-ALL患儿外周血CD4+CD25hiFoxp3+Treg细胞比例、分化及功能相关分子(Foxp3、CTLA4、GITR、CD39)表达水平和血浆IL-10、TGF-β浓度显著增高(P<0.05)。(2)BCP-ALL患者Foxp3基因启动子H4Ac及与NICD1、p300的结合水平明显高于对照组(P<0.05)，且与NICD1、p300的结合水平和Foxp3转录呈正相关(r＝0.58和0.46，P<0.05)。经竞争性抑制后，BCP-ALL患儿前3项指标均低于未处理组(P<0.05)；对照组Foxp3基因启动子与NICD1结合水平显著降低(P<0.05)，而另2项指标与未处理对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。(3)与对照组比较，BCP-ALL患儿CD4+ T细胞Notch1、PSEN1、MAML1、SKIP表达水平显著升高(P<0.05)，负性调节因子FBXW7表达明显降低(P<0.05)，GSK3β、IKAROS表达差异无统计学意义(P>0.05)。结论FBXW7表达低下所致Notch1信号过度活化可能是导致BCP-ALL患儿Foxp3基因启动子H4Ac及Treg异常的重要因素。
出版日期
2021年12月19日（中国期刊网平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
