节拍化疗——转移性乳腺癌治疗的选择

张勤英时建明(通讯作者)

[摘要]节拍化疗是近十几年来兴起的一种全新的化疗模式，是利用低剂量、多次不间断给药的方式，通过持续抑制肿瘤新生血管生成，达到缩小肿瘤体积、控制肿瘤生长、减少相关药物的不良反应、提高相关疗效、减少相关药物耐药性的作用。目前，在转移性乳腺癌患者的临床治疗中已经取得了肯定的治疗效果。随着治疗模式的改变、概念的不断更新以及越来越多的相关治疗机制被发现，目前节拍式治疗已经不仅是节拍化疗，而是贯穿化疗、放疗、内分泌治疗及相关辅助治疗的治疗模式。本文就节拍化疗特点，及其在乳腺癌治疗中的应用作一综述。

［关键词］节拍化疗；乳腺癌；靶向治疗；放射治疗；新辅助治疗；血管生成抑制剂

乳腺癌的转移和复发严重威胁了广大妇女的生命健康，需要寻找更好的治疗方法，以使晚期转移性乳腺癌患者获得更长的生存时间,更好的生活质量。由于传统的最大耐受剂量化疗方法(maximumtolerateddose,MTD)为非特异性、易于产生耐药及毒副反应,往往患者难以耐受，甚至停药，最终疾病出现进展。近十几年来,一种新的节拍化疗方法正逐渐颠覆传统化疗理论基础，运用于包括转移性乳腺癌在内的肿瘤治疗。

1.节拍化疗的概念

1971年美国学者Folkman及其同事首先从肿瘤细胞中分离出促血管生长因子-成纤维细胞生长因子，提出了恶性肿瘤的形成及发展依靠新生血管的形成，由此肿瘤血管成为了抗肿瘤研究的新热点[1]。2000年Browder等发现最大耐受剂量（MTD）的环磷酰胺（CTX）可诱导一过性肿瘤微血管内皮细胞凋亡，但在3周的间歇期内大部分得到修复，然而，用环磷酰胺每周1次，连续的低剂量（1/3MTD）方式长期给药，血管内皮细胞的修复作用就会被抑制，化疗药产生了持续的抗血管效应。Browder把化疗药的这种给药方式称为“抗血管化疗（anti-angiogenesischemotherapy）”[2]。Kerbel等[3]总结相关研究后把这种化疗方式称为“节拍化疗（metronomicchemotherapy）”：以常规化疗药物低剂量（1/10MTD-1/3MTD）、连续而无较长化疗间歇期的模式治疗肿瘤[4,5]。其有别于传统化疗中以细胞毒性作用最大程度杀灭肿瘤细胞，作用的中心环节是抗肿瘤血管生成。

2.节拍化疗的作用机制：

2.1节拍化疗的抗肿瘤血管生成作用

节拍化疗抗血管生成的理论来源于Folkman和Kerbel动物实验。新形成血管床内活化的内皮细胞对一些低剂量的化疗药物是高度敏感的[6,7]。在漫长的肿瘤血管生成的过程中，肿瘤血管内皮细胞也会出现增殖状态，但与肿瘤细胞相比，增殖的频率较低。节拍化疗可抑制内皮细胞的迁移，影响肿瘤血管内皮细胞增殖，诱导活化的内皮细胞凋亡。

2.2节拍化疗对免疫功能的调节

免疫逃逸已经成为癌症的特征之一。先天性和获得性免疫系统在控制肿瘤发生和发展的过程中均发挥了重要作用。传统化疗通常发挥免疫抑制作用，然而有研究发现一些化疗药物以特殊方式应用，如节拍化疗，表现为有助于肿瘤根除的积极的免疫作用[6,8]。节拍化疗还能够使肿瘤患者体内的免疫平衡由免疫抑制状态向免疫活化状态转换。

2.3节拍化疗对肿瘤干细胞的影响

肿瘤干细胞（cancerstemcells,CSC）是肿瘤内具有持续自我更新、无限增殖的，驱动肿瘤不断进展的一组细胞，是对传统化疗中出现耐药的根源。因此需要寻找新的治疗方案以清除CSCs，同时又希望对正常的干细胞不会产生不良影响。越来越多的研究发现节拍化疗可直接作用于肿瘤细胞，包括CSC。

2.4节拍化疗诱导肿瘤休眠

既往研究[9,10]认为肿瘤细胞休眠在抑制肿瘤进展和复发中发挥重要作用。肿瘤细胞休眠是细胞周期阻滞的结果，同时也是肿瘤细胞增殖和凋亡平衡的结果。节拍化疗通过抑制肿瘤血管生成也可能诱导和维持血管休眠状态，而且在节拍化疗中涉及的血管休眠机制也可能与其对免疫系统的影响产生叠加作用。因此通过节拍化疗加强抗肿瘤免疫可能是促进肿瘤休眠的一种机制。

3节拍化疗的优点

半个多世纪以来，恶性肿瘤的化学治疗(chemotherapy)不断发展，已成为肿瘤全身治疗的主要手段。最大耐受剂量化疗（MTD）不良反应大，容易产生耐药，疗效不能持续，甚至有些患者对化疗充满了恐惧。

相比较于传统的最大耐受剂量化疗方法而言，作用于肿瘤血管内皮细胞的节拍化疗具有无可比拟的优点:①节拍化疗不仅可以抑制肿瘤血管新生，也可以抑制肿瘤细胞的活性，从而更好地抑制肿瘤［11］。②较少产生获得性抗药性，即使传统化疗抗药的药物，节拍化疗也可以使用。③由于使用小剂量给药，且针对内皮细胞，故对骨髓几乎不抑制机体，不需要回复期，因此可长期给药［12］。④可以单独化疗，也可以和多种化疗方案联合应用。⑤由于是小剂量给药，其不良反应也远远小于传统治疗方案。

4节拍化疗与乳腺癌

4.1节拍化疗抑制乳腺癌生长的基本原理

研究发现多种化疗药物在无明显毒性的低剂量、持续给药时即能抑制乳腺癌血管生成，减少肿瘤转移［13，14］。Hiraga等［15］在荷乳腺癌4T1小鼠实验中观察到低剂量组虽未使骨转移灶缩小，但明显降低了其他部位骨发生转移的概率。

4.2节拍化疗单用或联合靶向治疗在晚期乳腺癌中的应用

晚期乳腺癌患者一般难以长期耐受常规剂量的化疗。但节拍化疗以其独特的优点，为提高患者的缓解率，改善生活质量提供了可能性。Munzone等［16］给予52例转移性乳腺癌初治患者以低剂量聚乙二醇多柔比星脂质体节拍化疗，结果该组肿瘤PR为18%，SD为39%，临床获益率为45%，无3或4级血液或临床不良反应，其结果与常规剂量的蒽环类药物相似。无严重不良反应发生，患者依从性良好。

Orlando等［17］研究发现赫赛汀联合节拍化疗可提高赫赛汀的治疗效果，并最大限度降低不良反应，22例转移性乳腺癌患者临床获益率(≥24周)为46%，临床不良反应轻微，2级以上不良反应中有5例为可逆性肝损伤，3例为白细胞减少。该试验结果提示分子靶向治疗加用化疗药物的节拍给药方式可增加分子靶向治疗的疗效，并可使一些赫赛汀耐药患者重新获益。

4.3节拍化疗与内分泌治疗联合用于新辅助治疗

在2006年的圣安东尼奥乳腺癌国际会议上就发布了一项关于新辅助内分泌治疗药物依西美坦单用与合并节拍化疗的疗效及不良反应比较的多中心Ⅰ/Ⅱ期研究的结果［18］，结果提示在依西美坦+表柔比星组安全性最高，无明显肝功能损害及神经和血液毒性。第二阶段疗效评估提示依西美坦+表柔比星节拍化疗可成为要求保乳患者的一项治疗选择，也可提高那些无法耐受常规剂量化疗患者肿瘤的缓解率。

节拍化疗渐被接受，并应用于临床。不同的节拍化疗药物对乳腺癌的疗效与不良反应必然存在着差异，这与抗癌药的作用靶点以及给药途径密切相关。由于口服给药途径最能体现节拍化疗所要求的药代动力学特征，并具有给药方便和安全可靠的优势，因此更具有发展前景。作为转移性乳腺癌的姑息治疗、维持治疗手段，是安全、经济、有效的,有望成为转移性乳腺癌的一种全新治疗模式,使患者可以更多获益。

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