慢性肾衰竭患者失匹配负波的研究

潘佳1史建平2（通讯作者）赵彬2曹志永2汪广

（1常州市新北区百丈卫生院江苏常州213000)

（2解放军第九〇四医院江苏常州213003）

【摘要】目的：对照观察慢性肾衰竭（CRF）患者失匹配负波(MMN)，并探讨其与患者认知功能损害的关系。方法：对80例CRF患者，采用Addenbrooke改良认知评估量表(ACE-R)评估认知功能；根据ACE-R评分，分为正常认知患者组（ACE-R＞82分，n=50）、认知障碍患者组（ACE-R≤82分，n=30）,进行MMN测定，并与正常健康人（对照组，n=60）MMN测定结果进行对照。结果：（1）认知障碍患者组MMN潜伏期高于正常认知患者组（d=13.1，P=0.041）、对照组（d=23.3,P=0.000），正常认知患者组MMN潜伏期高于对照组（d=10.3,P=0.046）；认知障碍患者组MMN波幅显著低于对照组（d=-0.98,P=0.01）。（2）认知障碍患者组ACE-R评分与MMN潜伏期负相关（r=-0.380,P=0.042），与MMN波幅无显著相关性（r=0.281,P=0.140）；正常认知组患者ACE-R评分与MMN潜伏期（r=-0.090,P=0.512）、MMN波幅（r=0.162,P=0.276）无显著相关性。结论：慢性肾衰竭患者失匹配负波异常，可能是其认知功能受损的早期标记，并与其认知障碍的严重程度有一定的关系。

【关键词】慢性肾衰竭；认知障碍；失匹配负波；量表

【中图分类号】R692.5【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2019）05-0032-03

MismatchedNegativeWavesinPatientswithChronicRenalFailure

Panjia1,ShiJianping2(CorrespondentAuthor),ZhaoBin2,CaoZhiyong2,WangGuangjian2.

1BaizhangHealthHospital,XinbeiDistrict,Changzhou,Jiangsu213000

2JiangsuProvince,NinthandFourthHospitalofPLAChangzhou,Jiangsu213003

【Abstract】ObjectiveTostudycharacteristicofmismatchnegativity(MMN)inpatientswithchronicrenalfailure(CRF).MethodsTheMMNwasrecordedfrom80casesofCRFpatientswhomwerepidedintotwogroupsaccordingtothescoreofAddenbrooke’scognitiveexaminationrevised(ACE-R).TheMMNresultsfromCRFpatientswithnormalcognition(ACE-Rscores﹥82,n=50)orwithabnormalcognition(ACE-Rscores≤82,n=30)werecomparativelyanalyzedwithhealthcontrols(n=60).ResultsComparedwiththeabnormalcognitionpatients(d=13.1,P=0.041)orcontrols(d=23.3,P=0.000),thepatientswithabnormalcognitionhadprolongedlatency.Thepatientswiththenormalcognitionhadprolongedlatencythancontrols(d=10.3,P=0.046).Patientswiththeabnormalcognitionhaddecreasedamplitude(d=-0.98,P=0.01),comparedwithcontrols.ThescoresofACE-RwasnegativelycorrelatedwithMMNlatencyinCRFpatientswithabnormalcognition(r=-0.380,P=0.042)andnotstatisticallyrelatedwiththeamplitude(r=0.281,P=0.140).InCRFpatientswithnormalcognition,thescoresofACE-RwascorrelatedwithneitherMMNlatency(r=-0.090,P=0.512)oramplitude(r=0.162,P=0.276).ConclusionItissuggestedthatthepatientswithchronicrenalfailurehaveabnormalmismatchnegativity,whichmightbeamarkerofearlyimpairedcognitionandcorrelatedtotheseverityofcognitivedysfunction.

【Keywords】Chronicrenalfailure;Cognitivedysfunction;Mismatchnegativity;Scale

慢性肾衰竭（chronicrenalfailure,CRF）在自然人群的年发生率约为198～287人／百万人口，且每年以8%左右的速度递增；形成较为庞大的基数[1]。而由于透析技术为主的肾替代治疗的广泛应用，CRF的中长期生存率提高、生存寿命延长。在CRF患者生存质量的影响因素中，认知障碍是近年关注的一个热点。研究显示，与肾小球滤过率较高水平者相比，肾小球滤过率＜45ml/min*1.73m2时，认知功能障碍的发生风险将增加将2.43倍。Kurella等在1项包含2172名受试者的大样本、前瞻性队列研究中，以肌酐清除率为主要肾功能评价指标，结果发现即使在提示在轻度肾功能不全的患者，仍表现出显著的认知水平降低。对老年CRF患者而言，认知功能的衰退、下降速度也显著高于同龄老年人群。低GFR水平所导致的认识功能下降速度，相当于增龄3年所导致的认知下降程度[2]。

对CRF患者认知障碍进行有效治疗、积极改善预后，依赖对其早期识别与诊断。近年，对事件相关电位在慢性肾衰竭患者认知损伤的早期发现、早期诊断中的价值，也进行了不少的探索。相关研究集中于P300，P300反映中枢对刺激认知的综合加工过程，与注意、记忆、抽象概括等高级脑功能有关。研究发现[3]，P300潜伏期延长与CRF患者的认知损害有关，P300波幅也有所改变，提示事件相关电位对CRF的认知障碍有一定的诊断价值。然而，P300并非长潜伏期事件相关电位的唯一评估指标，其意义也主要用于解释在意识条件下，中枢对刺激信息的分类、识别等处理过程。然而，认知活动是一个相当复杂的生理过程，是建立在对刺激信息的自动加工基础上的；也就是说，中枢对各个感觉通路进入的信息进行非意识条件下的自动加工，是认知功能形成的始动环节。而P300并不反应这一过程。因此，单一借助P300进行CRF认知障碍的事件相关电位研究，仍存在缺失的环节。失匹配负波（mismatchnegativity，MMN）与P300一样，同为事件相关性电位的内源性成分之一。MMN是迄今为止唯一能够反映非意识层面，脑对信息自动加工过程中电活动的客观指标。一些比较性研究中也发现，在阿尔茨海默病、帕金森病相关痴呆、糖尿病等出现的认知障碍早期发现与诊断中，MMN可与P300互为弥补，其敏感性也更高[4]。故设计本研究，观察测定GFR患者MMN，并就其与认知障碍的关系进行初步的探讨。

1.对象与方法

1.1对象

患者组来自2015年1月—2016年5月我院血透中心门诊或住院治疗者。均符合（1）年龄18～65岁；（2）首次接受血液透析治疗；（3）肾小球滤过率＜60ml/min*1.73m2，持续时间≥3月，符合国际改善全球肾脏病预后组织（2005）CRF诊断标准；（4）受教育年限＞5年；（5）意识清楚，无显著听力障碍。排除标准（1）阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病相关痴呆等其他类型的痴呆；（2）精神分裂症、双相障碍等重型精神病史；（3）糖尿病酮症酸中毒、严重低血压、低血糖等影响认知评估的疾病。共80例，根据Addenbrooke改良认知评估量表（Addenbrooke’scognitiveexaminationrevised,ACE-R）评分，分为两组：（1）正常认知患者组（ACE-R＞82分）[5]，共50例，男27例、女23例，平均年龄（44.9±12.3）岁，受教育年限（10.8±2.7）年，病程（4.2±3.0）年。（2）认知障碍患者组（ACE-R≤82分）[5]，共30例，男18例、女12例，平均年龄（43.8±10.5），受教育年限（10.5±3.0）年，病程（5.9±3.4）年。

对照组为同期我院进行体检的、生化检测示肾功能正常的健康人；年龄18～65岁。共6O例，男33例，女27例，平均年龄（43.4±13.6）；受教育年限（10.4±2.6）年。

经检验，3组性别构成（χ2=0.416，P=0.812）、年龄（F=0.213，P=0.809）、受教育年限（F=0.209，P=0.812）无显著差异。认知障碍患者组的平均病程长于正常认知患者组（t=2.099，P=0.039）。本研究得到解放军第102医院医学伦理委员会批准；所有受试者均书面签署知情书。

1.2方法

1.2.1神经心理学测试由受过统一培训的高年资精神科医师，负责CRF患者ACE-R量表的评定。ACE-R是在简易智能状态检查量表基础上扩展而成，由26个因子构成5个分量表，5个分量表评估认识功能的5个方面，包括注意、定向力（18分）、记忆力（26分）、语言流利性（14分）、语言（26分）以及视空间（16分）。ACE-R为上述5个分量表评分之和，共100分。分值越高，认知功能越好。ACE-R诊断认知功能损害界值分是≤82分[5]。

1.2.2电生理测定CRF患者MMN测定在我院电生理室进行。采用丹麦Keypiont型肌电诱发电位仪记录，记录电极参照国际脑电学会10/20标准系统，记录电极置于头皮中央点（Cz）部位，前额正中央（Fpz）接地，两耳垂（TP9，TP10）置参考电极。采样率为500Hz，头皮阻抗＜5kΩ，灵敏度5μV。纯音“oddball”诱发模式，标准刺激为1000Hz的纯音，出现概率为80%强度为80dB，规律出现；偏差刺激为2000Hz的纯音，出现概率为20%，两组刺激随机出现，呈现时间50ms，刺激间隔固定在1.5s。测试中2种刺激出现的总数为200次。被试者只需听两种刺激，不要求默记偏差刺激。带通低频滤波0.1Hz，高频滤波30Hz，用软件自动校正眼电，排除大于±75μV的各种伪迹。叠加30次；脑电活动伪迹由仪器自动排除；分析时程为刺激呈现后600ms，基线为刺激前200ms带通低频滤波0.1Hz，高频滤波30Hz，叠加40次。由偏差刺激所诱发的ERP减去标准刺激诱发的ERP，将得到的波形中位于潜伏期100～250ms最大负相波确认为MMN。分别测定MMN的峰潜伏期和基线-峰波幅。

1.3统计学方法

采用SPSS进行数据分析。计数资料（构成比）3组间差异的比较，采用χ2检验；计量资料3组间差异的比较，采用方差分析；需进一步两两比较时，采用LSD法。计量资料2组间差异的比较，采用独立样本t检验。

2.结果

2.13组间MMN潜伏期、波幅的比较

方差分析显示，3组MMN潜伏期（F=7.652，P=0.001）、波幅（F=7.652，P=0.001）有显著差异。posthoc分析显示，认知障碍患者组MMN潜伏期显著高于正常认知患者组（d=13.1，P=0.041）、对照组（d=23.3，P=0.000），正常认知患者组MMN潜伏期高于对照组（d=10.3，P=0.046）；认知障碍患者组MMN波幅显著低于对照组（d=-0.98，P=0.01），见表1。

2.2相关分析

CRF患者ACE-R评分与MMN潜伏期（r=-0.193，P=0.098）、波幅（r=0.148，P=0.205）与无显著相关性。将CRF患者分组后进行相关分析，发现认知障碍患者组ACE-R评分，与MMN潜伏期与负相关（r=-0.380，P=0.042），与波幅MMN无显著相关性（r=0.281，P=0.140）；正常认知患者组的ACE-R评分，与MMN潜伏期（r=-0.090，P=0.512）、MMN波幅（r=0.162，P=0.276）均无显著相关性。

3.讨论

临床发现，CRF患者往往存在不同程度的脑认知功能损害表现，出现注意力分散、学习能力、记忆力减退，警觉能力下降，乃至定向力的障碍，严重影响患者的日常生活、工作及社会适应能力。目前CRF患者的认知功能损害，主要依靠神经心理检查量表评定，如简易精神状态检查表、蒙特利尔认知量表、ACE-R等。在诸多评估或诊断性量表中，本研究所采用的ACE-R，由于能对认知功能多个领域进行快速评估，尤其是非记忆功能有独特优势[6]；故较简易精神状态检查表、蒙特利尔认知量表,应用于CRF患者认知功能障碍更为合适[5]。但认知功能量表检测的效能受文化程度、年龄和民族等因素的影响；另一方面，也不能覆盖亚临床的认知功能障碍的早期筛查，及轻度认知功能受损的早期发现。但此时，代表大脑功能的脑电活动已发生异常改变，故可通过各种反映认知功能的事件相关电位的监测，加以判断。事件相关电位的监测，可更为精确、敏感地发现认知功能状况的变化。有以事件相关电位之一的P300为指标，研究CRF患者的早期认知功能损害，发现部分CRF患者尽管简易精神状态检查表测定并无异常，而已有P300潜伏期的延长、波幅的降低。提示事件相关电位的监测较神经心理学测试，对CRF患者的早期认知损害的判断更为敏感[3]。

本研究则从MMN出发对此进行探讨，MMN是由于前后刺激的不一致而诱发的一种负性事件相关电位，主要反映大脑皮层对信息的早期、无意识条件下的自动加工过程。根据MMN发生的记忆痕迹理论，大脑对连续的标准刺激和偏离刺激编码加工后，对偏离刺激与标准刺激在脑内记忆痕迹之间进行比较的过程，产生MMN。能够诱出MMN的不是刺激本身,而是刺激物之间的差异，故MMN不是脑的低级感觉功能的产物,而是较高级的认知功能的产物[7]。本研究结果发现，即使不伴有显著的认知功能障碍的CRF患者，其MMN潜伏期均较正常对照组显著延长；此外，在伴有认知障碍的CRF患者还同时可出现MMN波幅的降低，与既往P300的研究结果较为接近。2项研究均提示CRF患者中认知损害较为普遍，而事件相关电位的测定有助于其早期发现及诊断。就MMN的2项指标而言，与波幅改变相比，MMN潜伏期的改变可能更为有利于GRF患者早期认知损害的发现。结合MMN的认知心理学涵义[7]，可以认为CPF患者、即使尚未出现临床可观察到的认知功能障碍，患者此时已有信息自动加工过程中的速度延迟，表现为MMN潜伏期的延长。这一改变，可能与参与相关加工的神经元之间、连接机制的紊乱，或提取匹配信息的障碍有关[8]。当出现显著认知障碍时，这种损害更为加重，并可能存在信息加工自动神经环路中、神经元数量的减少或缺失，所导致的认知容量、认知资源的受限，故在MMN中可出现波幅的显著降低[9]。

我们对CRF患者ACE-R评分，与MMN测定结果间的相关关系也进行了分析。发现尽管CRF患者总体的ACE-R评分，与MMN的2项测定指标间相关性并不显著。但如果对CRF患者按认知功能水平进行分层，则可发现MMN潜伏期与认知障碍患者ACE-R评分有负相关；认知障碍较重者，其MMN潜伏期延长则更为显著。提示MMN潜伏期，对认知障碍的严重程度有一定的预测作用。目前认为，MMN来源于额叶及颞叶皮层，MMN潜伏期的延长，反映了上述脑区皮质的受损。而研究表明，额叶与工作记忆功能、言语理解功能、学习功能、解决问题及推理功能等高级认知功能有密切关系[10]。

CRF患者出现认知损害的原因，除与CRF患者中多见高血压、糖尿病、高胆固醇血症、高胱氨酸血症、低度炎症及高氧化应激状态等一般性因素外，严重贫血或电解质失衡、血容量异常也是重要诱因。上述病理机制常持续存在，造成对CRF患者脑认知功能的长期损害。而随着肾功能的恶化，肌酐、尿素氮作为小分子量毒物，继发性甲状旁腺功能亢进所产生的过高甲状旁腺激素作为一种神经毒素等，均可导致神经元突触间递质传递障碍，大脑缺血缺氧，继而造成额叶、基底节区、海马等脑区的神经元脱失，直至出现神经影像学的异常改变[11]。

MMN是客观反映非意识层面脑活动的电生理指标。本研究结果表明，MMN有助于发现CRF患者中，神经心理学测定无法检测的认知受损；对该患者群体认知功能异常改变的早期发现，有积极意义。同时，MMN潜伏期可反映其中部分患者的认知障碍程度。与P300相比，MMN在测定方法上也有一定的长势。P300获取时需要患者对小概率事件辨认，而MMN在检测时不需要在实验中主动辨认伪差刺激、无须患者的配合，避免了配合程度对结果的干扰，较P300具有更为广泛的适用人群。由于认知过程是建立在自动加工及控制加工共同基础上的[12]，故P300、MMN的共同应用，而非偏废，对更为全面地认识、发现CRF患者的认知功能受损有益。

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作者简介：潘佳（1982.09-），男，安徽铜陵人，主治医师，医学硕士，研究方向：躯体疾病伴发认知功能损害的临床研究.

通讯作者：史建平,E-mail:[e-mail].