昼夜节律在脂质代谢中的调控作用

王虎廖一峰魏蕊候仲志

【摘要】昼夜节律（circadianrhythm）是指生命活动以24小时左右为周期的变动。肝脏代谢途径是由昼夜生物钟驱动的，并且肝脏的健康由代谢基因表达的昼夜节律模式的适当时间维持的。昼夜节律系统可确保脂质吸收、储存和运输中的日常节律与休息活动和摄食周期在时间上协调一致。因此，时钟基因功能的丧失或昼夜节律与饮食周期的紊乱将导致脂质体内平衡受损。

【关键词】昼夜节律；脂质代谢；时辰疗法

【中图分类号】R58【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2018）16-0315-02

在大多数哺乳动物中，行为和生理节律与太阳周期同步。这些节律由昼夜节律系统调节，该系统在一天中协调着能量的摄入和支出[1]。为了更好地理解生物钟在调节脂质代谢中的作用，在分子机制中我们将核心时钟与脂质代谢途径相耦合，以及在不同的代谢组织中我们举例说明生物钟如何调节脂质合成和脂肪酸氧化，胆固醇和胆汁酸稳态以及脂质的吸收和分泌。

1.与代谢相关节律基因的调控

分子昼夜节律可以通过节奏地激活或抑制参与代谢的时钟控制基因来调节代谢途径[2]。在小鼠肝脏中，除了葡萄糖转运蛋白和胰高血糖素受体以外，生物钟也控制葡糖异生酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶的表达。在脂肪酸转运蛋白-肉碱-棕榈酰转移酶1（CPT-1）的循环中，脂肪酸氧化的限速步骤也处于昼夜节律的控制下。类似地，在相关研究中也观察到参与胆固醇和胆汁酸稳态的途径包括生物合成速率限制酶，3-羟基-3-甲基-戊二酰基酶A还原酶（HMGCR）和胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）在基因表达中的昼夜节律振荡。核受体包括REV-ERBs和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR），与分子钟结合参与碳水化合物和脂质代谢的转录网络。如前所述，REV-ERBs是分子钟本身的核心成分，因此通过代谢基因的循环转录抑制为脂质代谢的昼夜节律调节提供了基础。

2.肥胖与昼夜节律

昼夜节律的紊乱导致体重增加，但肥胖本身可能会导致昼夜节律振幅的降低。有研究发现，在具有导致瘦素功能缺失的突变的小鼠中（ob/ob），昼夜活动节律减弱并且在肝脏和脂肪组织中时钟基因的节律被抑制[3]。类似地，长型瘦素受体（db/db小鼠）具有与ob/ob小鼠相似代谢表型的突变小鼠在白色脂肪组织中表现出紊乱的时钟基因功能。肥胖的Zucker大鼠在长型瘦素受体中也有突变，表现出活动的改变和核心体温的昼夜节律以及肝脏中时钟基因节律的下调。肥胖与昼夜节律减少幅度之间的关系可以通过在通常的非活动期增加食物消耗来解释。当老鼠获得高脂肪食物时，他们在白天所消耗的热量比正常食物的老鼠消耗的比例更大。这与肝脏和脂肪组织中时钟基因表达的降低以及核受体和参与脂质代谢的基因包括SREBP-1c，乙酰辅酶A羧化酶，脂肪酸合酶和脂肪酸结合蛋白4（Fab4）的日变化有关。因此，在未来的工作中重要的是评估饮食，进餐时间和体重对时钟调控代谢途径的影响。

3.非酒精性脂肪肝与昼夜节律

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是在没有饮酒的情况下肝脂质异位沉积的一种形式。NAFLD是最常见的慢性肝病，与乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染和酗酒造成的肝损伤相比，其发病率甚至更高，并且通常与代谢紊乱如肥胖、代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病相关。有研究表明REV-ERBα/HDAC3缺失能够导致肝脂肪变性的脂质代谢。肝特异性的Hdac3敲除的小鼠表现出严重的肝脂肪变性。尽管存在严重的肝脂肪变性，但与野生型小鼠相比，具有肝特异性Hdac3缺失的小鼠具有更高的胰岛素敏感性。另一方面，肥胖小鼠的动物实验证明合成的REV-ERBα/β配体影响肝脏、骨骼肌和脂肪组织中一系列代谢基因的表达，增加能量消耗，改善异常血脂和高血糖，减轻肥胖。BMAL1蛋白的上调增加脂肪细胞中的脂质合成的活性，而在Bmal1基因敲除小鼠中，脂肪组织中脂肪储存的能力降低，并且循环游离脂肪酸的水平增加导致肝脏中异位脂肪的形成[4]。

4.基于昼夜节律代谢疾病的治疗

许多临床症状和疾病过程显示出不同的日常情况，因此观察到疾病症状在昼夜节律周期中变化，可以提出有针对性的时间治疗。在轮班工人中，可能导致餐后脂血症，这与动脉粥样硬化有关，并被认为是心血管疾病的危险因素。作为一个例子，通常建议在晚上服用半衰期短的降胆固醇的他汀类药物，以抵消夜间胆固醇合成增加。正如可以预料的那样，当睡前给药后早晨进行评估时，他汀类药物的使用会诱导脂质体的显着变化。最近，已开发出合成的REV-ERB激动剂，其改变了小鼠中的昼夜节律行为模式和时钟基因表达节律。REV-ERB激动剂的治疗诱导喂食高脂饮食的小鼠相对于给予赋形剂治疗的小鼠体重减轻，并且伴随着血浆甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸和葡萄糖减少。在用PC（18:0/18:1）治疗肥胖小鼠时，其激活PPARα介导的肌肉组织中的脂肪酸摄取，也减少空腹甘油三酯和游离脂肪酸并改善葡萄糖耐量。

总之，生物钟控制着脂质合成、运输、积累和分解所涉及的代谢过程，并因此调节肝脏、脂肪组织和血液中的脂质代谢物的昼夜循环。在未来临床药物的应用中也应该充分考虑到疾病和药物的节律性变化，以促进治疗的合理化。

【参考文献】

[1]朱春水，孙玲，王来友，郭娇.昼夜节律调控糖脂代谢的研究进展[J].广东药学院学报.2016，3：398-402.

[2]邢陈，顾晔，宋伦.昼夜节律在代谢调控中的作用[J].军事医学.2017，7：618-622.

[3]F.W.Turek,C.Joshu,A.Kohsaka,E.Lin,etal.ObesityandmetabolicsyndromeincircadianClockmutantmice[J].Science.2005,308:1043-1045.

[4]江杭，金风.时钟基因的研究进展及临床应用[J].现代肿瘤医学.2017，25：641-644.

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