TLR4信号通路在自然流产中的作用

王丽红宋芳

(2内蒙古包钢医院生殖调控内蒙古包头014000)

【摘要】新近观点认为，自然流产的发病、病程发展均有Toll样受体4(TLR4)的参与和作用。本综述针对与自然流产（重点是不明原因反复性流产，URSA）妇女的TLR4表达相关的文献资料进行回顾性总结，以期找到影响母体-胎儿的免疫学机制中的一些关键因素，提示临床对此进行重点关注和特异性干预，有望改善URSA患者的预后。

【关键词】TLR4信号通路；自然流产；发病机制

【中图分类号】R714.21【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）01-0061-02

1.前言

自然流产的病因和发病机制尚未明确，存在多种观点。不少专家认为，在自然流产的病因、病程发展中均有Toll样受体4(TLR4)的参与和作用[1-2]。

母体、胎儿之间的免疫平衡中存在多种免疫细胞和细胞因子的协调作用。Toll受体(TLR)是Ⅰ型跨膜受体，为免疫固有的关键性受体。不同TLR通过识别其不同的配体,介导特有的信号转导通路而发挥不同的生物学功能。

2.有关自然流产病因和发病机制的研究

胎盘滋养细胞上有TLR4表达。其激活可释放大量Th1型细胞因子，能诱导免疫应答反应,有利于机体抗病原微生物感染和抗组织损伤。然免疫反应过强会给机体带来不良影响。研究认为[2]，Th1/Th2型细胞因子失衡、由TLR4介导的TLR4-NF-κB信号转导通路均可引发母、胎之间的免疫失衡，导致自然流产。

李莎等[3]的研究中考察了非妊娠、正常妊娠孕早期、孕早期低孕酮、孕早期低孕酮经黄体酮治疗的妇女这4组人群的TLR4表达。结果发现，妊娠孕早期妇女单核细胞中的TLR4表达显著高于自然流产妇女[(52.58%±13.65%)Vs(31.91%±20.03%)(P<0.05)]，但低于非妊娠妇女[(60.69%±8.68%)(P<0.05)]。表明不同状况下的孕早期妇女，其外周血中免疫相关受体TLR4的表达水平不同，TLR4的改变或可能与妊娠中存在着免疫耐受有关。

MCP-1对于维持正常妊娠、妊娠早期抗蜕膜感染有着重要作用。文献资料显示[4]，蜕膜表面的TLR4基因可上调MCP-1因子表达水平，从而影响蜕膜局部的免疫状态。

3.有关不明原因反复性流产（URSA）的研究

URSA是基因-环境多因素交互性疾病。易感基因TLR4-ss77136219-AA为URSA患者的保护性基因型[5]。基因TLR4-ss77136219A>G的变异与URSA易感性相关。杜久伟等[6]的研究结果中，URSA患者外周血中CD4+CD25+Treg细胞低表达、TLR4高表达。这些均被认为参与了URSA的发生。

翟洪波等[7]的研究中选择反复性流产、本次妊娠中经B超确认胚胎已停育的妇女为研究对象。结果发现，在LPS等刺激下,URSA妇女蜕膜组织中的CD4+CD25highTreg增殖能力较弱,其增殖能力的提高受限(P<0.05)；而对照组健康孕早期妇女CD4+CD25-T的抑制率增强。推测TLRs配体刺激反应性下降参与了URSA的发生。杨小猛等[8]的研究结果也有类似的发现。

国内一项研究[9]以健康早孕经人工流产终止妊娠者为研究对象。分别筛选胚胎停育有炎症病变者和胚胎停育有蜕变者作为对照组。结果发现，3组人群中，胚胎停育有炎症者的蜕膜组织中有更高的TLR4表达。表明TLR4表达在反复性流产的发病中有重要参与作用。提示TLR4-NF-κB信号传导通路与复发性流产的发生密切相关。另有研究[10]对URSA患者经外周血DNA分型检测。结果发现，不明原因的复发流产患者，在年龄、BMI值、TLR4-ss77136219A>G基因型方面均与健康对照组有显著性差异。表明因机体内存在TLR4-ss77136219A>G变异，而引起TLR4的mRNA及蛋白表达的上调。可以看到，TLR4启动子区遗传变异明显增高了不明原因复发性流产的发生几率。

综上所述，自然流产的病因、病程发展中均有Toll样受体4(TLR4)的参与和作用。外周血中TLR4高表达、TLR4-NF-κB信号传导通路、TLR4启动子区遗传变异等因素均可能参与了URSA的发生。

【参考文献】

[1]史丽娟,李莉平,张旭淼等.依纳西普抑制脂多糖所致流产的实验研究[J].现代免疫学,2013,13(9):41-43.

[2]张碧云，苗竹林，王自能等.TLR4启动子遗传变异及环境交互与不明原因复发性流产易感性的关系[J].实用妇产科杂志，2012，13（6）:466-470.

[3]李莎，赵先兰.TLR4，NF-κB与早期自然流产[J].国际妇产科学杂志，2012，39(2):330-332.

[4]张碧云，牛建民，张佳立等.TLR4在胚胎停育蜕膜组织中的表达及其意义[J].广东医学，2010，31(17):2210-2213.

[5]刘永林，黄荷凤，张丽等.孕早期妇女外周血白细胞Toll样受体表达的研究[J].浙江预防医学，2010，22(1):14-16.

[6]杜久伟，朱瑞，王飞等.原因不明反复自然流产患者外周血TLR2、TLR4表达及CD4~+CD25~+Treg细胞的变化[J].临床检验杂志，2013，31(5):360-362.

[7]翟洪波，徐键.TLR2和TLR4在原因不明复发性流产绒毛和蜕膜中的表达及其意义[J].医学研究杂志，2011，40(6):80-83.

[8]杨小猛，赵丹，杜丽伟等.习惯性流产患者绒毛和蜕膜中Toll样受体4与Treg/TH17细胞免疫平衡的相关性研究[J].临床检验杂志，2015，7(3):76-78.

[9]邱添，滕银成，王玉东等.C型凝集素受体和Toll样受体在原因不明复发性流产患者蜕膜中的表达[J].现代妇产科进展，2014，20(11):131-132.

[10]白雪，邵小光，李键.复发性流产患者TLR4、NF-κBp65的表达及意义[J].中国妇幼保健，2015，22（16）:2626-2628.