癫痫发作的昼夜节律分布规

钟金花12廖建湘2

（1遵义医学院遵义贵州563000；2深圳市儿童医院广东深圳518035）

【摘要】癫痫的发病机制仍未明确，是否与人体生物钟节律以及人体激素分泌的规律有关，需进一步探讨。癫痫发作有24小时节律性，主要决定于病灶起源定位。婴儿痉挛症，其痉挛发作多发生在觉醒状态和白天，时间主要集中在6:00-9:00，9:00-12:00及15:00-18:00；局灶性癫痫发作，如颞叶癫痫发作集中于21:00-9:00，额叶癫痫发作集中于24:00-6:00，顶叶癫痫发作于6:00-9:00，枕叶癫痫发作于9:00-12:00及15:00-18:00；痴笑性、失张力、肌阵挛性癫痫发作多发生在觉醒期或白天，而自动症及过度运动癫痫发作多发生在睡眠期或夜间。全面性癫痫发作，如强直发作和强直阵挛性发作多发生在睡眠期，失神癫痫多发作于清醒期，而其它全面性症状性发作类型多发生在觉醒期。机制与体内深部体温、褪黑激素及皮质醇分泌有关。

【关键词】癫痫婴儿痉挛症昼夜节律褪黑激素诊断治疗

【中图分类号】R742.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）17-0383-03

据报道，全球约有5千万癫痫患者，目前即使有抗癫痫药的治疗，但仍有1/3的癫痫病人发作未能得到控制[1]。我国癫痫的患病率约为3.6～7.0‰[2]，而癫痫发作并不是完全没有规律的，其昼夜节律早在3000多年前就有人认识到了，1885年Gowers[3]首次描述癫痫发作的时间分布规律，并将癫痫患者分类：白天发作型，夜间发作型，无规律型。Wytske等[4]研究结果显示某些类型的癫痫发作确实有昼夜节律的趋势。在动物研究中也观察到癫痫发作的昼夜节律。最近一份报告显示Kcna1缺失小鼠模型癫痫发作的昼夜节律分布和因为生酮饮食的影响改变了这种周期性[5]。近年来，人们从细胞和分子水平进行了有关癫痫发病机制的大量研究，并且肯定了癫痫发作的生物节律性[6]。

1癫痫发作时间的分布规律

1.1婴儿痉挛症癫痫发作时间分布规律婴儿痉挛症（infantilespasms，IS）是婴幼儿期最常见的年龄依赖性癫痫性脑病，年发病率为0.025%-0.04%，发病高峰在4-6个月左右的婴儿。临床见反复成簇（成串）或单次的痉挛发作，精神运动发育迟滞甚至倒退及高峰节律紊乱脑电图改变三联征[7,8]。婴儿痉挛症的发病机制仍未明确，其痉挛发作多发生在觉醒状态和白天[9]，几乎不在睡眠中发作。大部分痉挛发作时间在6:00-9:00，9:00-12:00及15:00-18:00[9]，从之前的儿科回顾性研究来看，成串的痉挛发作多发生在上午或下午的觉醒期，且各有一高峰期，9:00-12:00及15:00-18:00，从而众多学者宣称痉挛发作多在睡醒后不久[10]。SriramRamgopal等[9]研究发现IS发作的醒睡昼夜节律模式与发作症状、定位及MRI损害密切相关。痉挛局灶性发作多发生于上午和下午，9:00-12:00及15:00-18:00，痉挛全面性发作多在下午，15:00-18:00。MRI观察有大脑损害的一般无昼夜节律。另外，不同年龄组间发作的昼夜节律也有统计学意义，较小患儿多发作于9:00-12:00及15:00-18:00，较大患儿多发作于6:00-9:00，这些与年龄相关性癫痫病理生理和年龄相关性疾病的进展有关。

根据[11]2010年ILAE分类，婴儿痉挛症既没归类到全面性发作，也没归类到局灶性发作，而是将它作为一项单独癫痫发作类型。之前研究发现大部分IS都是全面性发作，但SriramRamgopal等[9]研究发现有些IS患儿在EEG上显示是局灶起源的。很多原因导致IS发作昼夜节律变异，IS发作早晨的高峰期与皮质醇的昼夜节律密切相关，皮质醇的分泌在白天下降，夜间平稳，而在后半夜到黎明时分泌达到高峰，尤其是在早晨醒来前的几个小时和刚睡醒的时候[12]。

痉挛发作的昼夜节律是因为下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节异常，发育不成熟的大脑中存在不同的应激因子，导致ACTH的过度释放[13]。其它生物钟标志物，如褪黑激素[14]，腺苷[14]，血清素[15]即使跟痉挛发作没太大关系，但也许在癫痫基因表达中发挥作用。内分泌因素，昼夜节律，IS发作年龄之间关系错综复杂，希望将来在这个领域有更多的研究，对IS的治疗干预有新的突破。

1.2局灶性癫痫发作时间分布规律大多数脑区神经活动都是随着昼夜周期来调节的。研究表明癫痫白天发作约为43％-50％，夜间发作约为19％-34％，随机发作约为13％-37％，睡眠型发作高峰在22:00-3:00。WytskeA.等[8]对33名患儿进行长程视频EEG监测，记录了发作时间、起源、类型、发作状态（清醒/睡眠），共记录到450次发作，时间分布无规律，主要决定于发作起源部位。时间段分别是：颞叶癫痫一般多发生在11:00-17:00，额叶癫痫发生在23:00-05:00，顶区起源的一般在17:00-23:00。清醒状态下临床发作多发生在05:00-11:00，17:00-23:00；睡眠状态下主要发作时间在11:00-17:00及23:00-05:00。研究提示不同起源部位的癫痫有不同的发作昼夜节律。Loddenkemper等[16]分析了225名平均年龄在8.5岁的患儿的1008次发作，痴笑性、失张力、肌阵挛性癫痫发作多发生在觉醒期或白天，而自动症及过度运动癫痫发作多发生在睡眠期或夜间。颞叶癫痫发作集中于21:00-9:00，额叶癫痫发作集中于24:00-6:00，顶叶癫痫发作于6:00-9:00，枕叶癫痫发作于9:00-12:00及15:00-18:00。Hofstra等[17]用颅内电极视频脑电图监测研究观察到额叶癫痫发作只发生在睡眠期，而颞叶和顶叶癫痫发作发生在觉醒期。JosephKaleyias等[18]研究332名结构性部分性癫痫患儿，反复视频脑电图监测3年，收集有关的生物钟、觉醒期、睡眠期和发作起源间关系的信息。共监测到259次发作，其中72%的额叶癫痫发作于睡眠期，64%的中央颞叶癫痫、71%的大脑皮层颞叶癫痫、66%的枕叶癫痫多数发作于觉醒期。颞叶癫痫的发作高峰时间段在9:00-12:00和15:00-18:00。MilenaK.Pavlova等[19]用动态脑电图监测院外病人癫痫发作时间，发现额叶癫痫发作时间多集中在12:00-24:00，颞叶癫痫发作时间在24:00-12:00，而Alexander等[20]报道起源于枕叶的癫痫发作单个高峰集中在19:00。顶叶癫痫有两个发作高峰，集中在5:00-7:00和23:00，而起源于颞叶内侧的癫痫发作主要在7:00-8:00和16:00-17:00。JuliaMatzen等[21]对癫痫大鼠（n=8）经电刺激诱导癫痫持续状态，每小时进行单个和成对的电生理脉冲刺激，测量其齿状回脑电，8周后得到结果显示发作高峰在14:00-22:00，较少发作在22:00至02:00。

1.3全面性癫痫发作时间分布规律睡眠剥夺会诱发各种类型的癫痫发作这一观点被普遍接受，尤其是特发性全面性发作[22]。SriramRamgopal等[23]研究71名患儿（32名女孩，平均年龄12.63岁）的223次全身强直性发作，大部分发作于睡眠期。强直阵挛发作多发生于12：00-15:00及18:00-21:00。对于那些EEG提示全面性起源的患儿，在9:00-24:00更易出现强直阵挛发作。MRI显示无大脑损害的癫痫病人多发作于12:00-3:00，一般是睡眠期及夜间。Loddenkemper等[16]报道全面性癫痫发作高峰在6:00-24:00。MarcinZarowski等[24]研究平均年龄为6.4岁的77名患儿（50.6%为女孩），他们的360次全面性发作，强直发作和强直阵挛性发作多发生在睡眠期，而其它全面性症状性发作类型多发生在觉醒期。强直发作有两个发作高峰，6:00-9:00和12:00-15:00。失神癫痫大部分在清醒期发作，9:00-12:00和18:00-半夜。失张力发作集中在觉醒期发作，12:00-18:00。肌阵挛性发作多发生在觉醒期，6:00-12:00。

研究癫痫发作的昼夜节律可以帮助诊断定位及评估继发全身性癫痫的风险。对于难治性癫痫的治疗，研究发作昼夜节律及其与生物钟的关系，可以探索整体调节对癫痫发作的影响，从而可能发现新的治疗途径。

2癫痫发作昼夜节律分布与癫痫的诊断及治疗

癫痫是脑部神经元过度放电所致的突然反复和暂时性的中枢神经系统功能失常为特征的临床综合征。癫痫发作有昼夜节律变化的机制尚不清楚，可能与前下丘脑的视交叉上核起搏点的连接有关系[3]。也可能与某些内分泌激素呈昼夜节律的分泌有关系，而且也和癫痫发作有关，如褪黑激素[25]、皮质醇、生长激素和催乳素[3]。关于昼夜节律基因与癫痫基因之间的关系知之甚少，也许可以通过研究两者间的关系来更好的理解癫痫发作昼夜节律分布的机制[26]。

因存在个体差异，癫痫病人可在睡眠中，白天及其它任何时候出现癫痫发作[27]。根据大量研究信息表明，研究癫痫发作的昼夜节律分布，可以辅助诊断和治疗。癫痫发作的昼夜节律可以在癫痫患儿初发时和对可疑的癫痫发作、癫痫发作的定位及症状提供协助诊断信息，也为特殊症状发作类型和临床发作特征提供诊断依据；可以辅助时间疗法，睡眠保健，认知行为疗法，不同的抗癫痫药剂量时间表个体化，根据生物钟改变来配药可以提高疗效和降低药物副作用[28]。Yegnanarayan等[29]对照试验研究中，一组为常规（一天1次或2次）给药治疗计划组；另一组为提高夜间药物剂量组，后组中癫痫患者的无发作率为85%，而且能提高患者的药物耐受性和减少药物的毒副作用；相反的，另一组常规时间用药的癫痫患者的无发作率才38%。相似的，在Eksioglu的[30]前瞻性研究中，在癫痫持续状态的患儿中在午夜服药后，其脑电图监测中的棘波量有所减少。将来在癫痫治疗策略上可以依据个人癫痫发作时间预测来给药，而不是千篇一律的简单的一天两次或三次服药计划。Wytske等[31]研究结果显示在休息天早晨发作类型的癫痫病人比夜间发作的癫痫病人服抗癫痫药的时间早的多。在工作日服用抗癫痫药的时间也有很大差别。不管昼夜节律类型，在休息天的服药时间会比工作日时晚。可以根据患者癫痫发作的醒睡周期或昼夜节律分布或两者结合来个体化患者的治疗计划。比如，对于夜间发作的癫痫或夜间发作类型的癫痫可以在晚上提高药物治疗剂量，而早上发作的癫痫患者可以提高早上的药物治疗剂量。昼夜节律与时间药理学的结合，为癫痫患儿的诊断和治疗的选择提供了创新性的方法。总之，研究结论是癫痫病人可以根据发作时间的昼夜节律来选择服用抗癫痫药的时间，结合好服药时间和昼夜节律，不仅可以缓解症状，还可以减少药物副作用及提高疗效，提高癫痫患者的生活质量。

3小结

癫痫发作有24小时节律性，主要决定于病灶起源定位。到目前为止，即使认识到癫痫发作存在个体差异，但仍未见出版关于根据癫痫发作的昼夜节律及时间来治疗癫痫的研究成果。癫痫发作的昼夜节律也许可以提供新的诊断和治疗方法，比如可以有不同的药物剂量和睡眠时间表。研究昼夜节律和癫痫之间的关系，能更好地理解癫痫发作的机制，对癫痫的预防和治疗有着重要的意义。另外，研究不同发作类型的昼夜节律可以通过V-EEG监测确定发作起源，作出术前评估，尤其是对于MRI未发现病变的药物难治性癫痫病人提供进一步的帮助。

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