冷冻干燥技术以及在注射剂药品中的应用分析

蔡炜欣1黄章玉1邹海宝1李卫锋*

*江西赣南海欣药业股份有限公司质量管理部江西省赣州市341000

摘要：冷冻干燥技术是一类专业性极强的技术，特别是在运用技术机理和建立预冻物料配方上难度较高。近年来，随着冷冻干燥技术不断突破创新，其在生物制剂、药物以及化学工业中的应用也日趋广泛。

关键词：药品；冷冻干燥技术；生产

1.前言

中药作为中华民族的文化瑰宝，至今仍在医学界中占据不容忽视的地位。中药制药需要通过炮制这一独特的加工环节，降低中药材毒性，提高药用价值，而冻干技术的出现又为中药炮制提供了一种全新的现代化炮制技术手段[1]。目前，依托冻干技术生产的中药注射用粉针剂在临床治疗中也逐渐受到医生和患者认可，成为中药现代化重要的发展方向之一。冻干脂质体能够显著降低药品毒副作用，提高药品在人体体内的生物利用度，在制备和储存方面也具有独特优势，进一步扩大了脂质体作为药物载体的优势。

2．冻干技术原理及其优势

冷冻干燥（以下简称冻干）技术在制药工业中常用于蛋白质和小分子物质的加工，是不稳定药物的稳定化技术[2]。其原理是将含水物质冻结至固态，随后通过低压升华和解吸附工艺减少制品中的水分，使其在长时间内无法达到维持化学反应或生物学反应水平，从而实现物质的保存。在注射剂药品制备中，冻干工艺通常首先将药液在低温环境下冷冻凝固，使药液中水分转变为固态，随后通过真空加热的形式使水分由固态直接升华为气态，从而实现制品干燥。

在冻干工艺开始前，操作人员首先需要将定量分装在安瓿瓶或玻璃瓶中，随后放入冻干箱中冻干[3]。该步骤中需要注意确保各瓶中药液装量均匀，使厚度尽可能薄同时蒸发表面积尽可能大。冻干工艺流程大体上分为预冻结、低压升华（一次干燥）和解吸附（二次干燥）等几个物理加工环节，全过程完成时间主要与药品种类、总装量、每一小瓶装量、容器规格和形状冻干机性能以及冻干曲线有关，通常需要花费15h~48h，部分药品甚至需要更长的时间。预冻环节与后续的干燥环节紧密相关，会对最终产品质量以及脱除水汽速度产生直接影响，因此，该环节不仅需要确保药物主要化学成分不会因加工发生改变，同时也需要保证经预冻处理的药物具有较合理的结构。

由于制作工艺的特殊性，冻干注射剂药品具有其他制作工艺所不能取代的优势，具体表现以下五个方面：①最终成品的药品状态是固体粉末状，能够有效防止药物成分在水中降解。②冻干注射剂药品即溶性较强，医护人员在临床应用中更为方便快捷。③相比采用最终灭菌法生产出的无菌液体注射剂，冻干注射剂药品稳定性更强。④对高温环境较为敏感、温度较高时易影响其化学性质的药物来说，冻干工艺更为实用。⑤制造流程中可以很好地防止外来微粒混入药品中，有效提高纯度。

3．冻干技术在冻干注射剂药品中的应用

如前文所述，在注射剂药品生产中应用冻干技术有着比较突出的优势，但是在实际生产过程中仍需要综合考量多方面因素，才能使最终成品质量达到一定的要求。首先在设备和冻干制剂配料上，需要结合药品生产要求选择型号、性能合适的设备以及相应的溶剂、缓冲剂、保护剂等等配料，从而在保证药品药效前提下尽可能地控制生产成本[4]。通常在生产某类新药物时，为验证设备和工艺流程对药物活性的影响，需要开展针对性实验进行验证，以保证产品最终质量。

预冻环节能够将游离在物料中的水分子凝固，使物料整体处于冻结状态，以避免在后续真空干燥环节中发生物料收缩、浓缩、变形、起泡等破坏物料成分的改变，保证在干燥前的形态与干燥后基本一致。该环节中，冻结方法、时间、速率以及配料都会对冻结结果产生直接影响，因此，在具体操作方法选择上必须要结合药品特性和生产要求进行。预冻开始前，应首先开启冻干箱，先将药液放置冻干机，再将隔板快速冻至－45℃，同时加入保护剂，对药液进行速冻；冻结方法主要分为过冷结晶和定向结晶两大类，需要根据具体药品选择不同结晶方法；预冻速率和时间设置需要考虑生物细胞在冻结过程中受到的破坏，确保药物活性；制剂配方选用不合理很容易导致最终产品结构机械性能不稳定，导致造型不合要求。

干燥环节是整个冻干工艺的关键。该环节通过处理将水分子由固态直接升华为气态，并将气态水转移实现药品干燥，能够去除原料中所含全部水分的百分之九十以上。该过程需要对物料进行加热，且对热量以及温度有着非常高的要求，控制难度较高。该过程必须控制升华温度不能超过物料耐热极限温度、崩溃温度以及熔点温度，若加热温度高于熔点温度会导致干燥后物料颜色发生变化，体积也会缩小，严重情况下会出现熔化现象，造成后续使用中药物难以全部溶解于水中。但是，若加热温度低于熔点温度超过一定程度，则会导致升华速率下降，增加升华所需时间，提高生产成本。

4．总结

综上所述，冻干技术是一类专业性较强，工艺要求较高的技术，特别是在中药注射粉针剂制作中有着较为广阔的发展前景。近年来，随着中药现代化和冻干技术的研究不断发展创新，冻干制剂不仅在多肽蛋白类药物临床应用开发中得到认可，也开始广泛应用于植物药现代化剂型的开发和研究[5]。在应用冻干制剂技术前，以往许多临床治疗效果良好的中药注射剂因其本身的不稳定性，在储存和运输中受到诸多限制，进而对临床使用和推广造成影响。而应用冻干技术制造的冻干粉针剂稳定性相比以往得到了显著提高，不仅克服了储存和运输的限制，在临床应用中即溶性更强，使用更为方便快捷，作为一种新剂型、新方法。具有广阔的发展前景。

参考文献：

[1]张素贞，张素锦.浅述真空冷冻干燥技术在生物制药方面的应用[J].工程技术：文摘版，2016（8）：19-19.

[2]马茹，龚燚婷，刘璘，等.低真空度下冷冻干燥技术在中药鲜药保存方面的应用分析[J].中国实验方剂学杂志，2017（21）：30-34.

[3]周方敏，王兴山.低真空度下冷冻干燥技术在中药保存中的应用效果及管理研究[J].临床医药文献电子杂志，2017（80）：15829-15829.

[4]李仲艺.真空冷冻干燥技术在生物制药方面的应用分析[J].中国新技术新产品，2018（1）：76-77.

[5]何志鹏.制药行业中真空冷冻干燥技术的应用[J].农村经济与科技，2017，28（18）：242-242.