甾体类药物的研究现状及发展趋向

张慧

摘要：甾体类药物是仅次于抗生素的第二类药物。甾体类药物能够对患者的机体起到较好的调节作用，能够有效改善蛋白质的代谢功能，有效增强抵抗力。同时还能够有效治疗关节炎以及湿疹等，同时其在避孕以及安胎等领域中也得到广泛的应用。根据相关资料统计，我国目前在全球生产的甾体类药物大致已经超过了300多种，目前我国已经将对甾体类药物的研发作为主要的方向之一。基于此，本文作者结合自身实践就甾体类药物的研究现状以及发展趋势实施分析，以供参考。

关键词：甾体类药物；研究现状；发展趋向

1甾体药物的产业链情况

甾体药物产生于上个世纪40年代，最初是从动物的内脏中提炼出来的，上个世纪50年代开始以薯蓣皂素为原料来进行提炼，至此，薯蓣皂素及由此衍生的合成技术成为这一行业的主要技术。由于该技术在当时相对于从动物内脏中提取具有较为明显的成本优势，因此薯蓣皂素首先逐渐应用到性激素和孕激素的生产中。之后随着科学技术的不断发展和进步，薯蓣皂素又逐渐衍生到皮质激素类甾体药物领域。

我国在甾体类药物上的研究起步较晚，上世纪五六十年代以周维善院士为代表的化学家们对我国的甾体药物进行了初步的研究和探索，开始了我国甾体药物试制和合成工艺技术不断改进和发展之路，在一些产品的技术合成方面取得了较好的成果，经过几十年的发展，我国甾体药物及其中间体化合物形成了自有的特点和优势，但是在中高端甾体类原料药和制剂方面和发达国家之间还存在一定的差距，主要原因是甾体类药物合成步骤较多，工序多为间歇性反应，单步收率低，提纯困难，不易形成规模化生产。最近几年甾体类药物使用原材料出现了革命性的变化，即利用豆油的下脚料（豆粕）进行分离提纯得到甾醇，甾醇在复合菌的作用下进行支链降解及氧化，制得了4-AD、9-OH-AD、A环降解物和ADD为主要产物的甾体基础原料，然后再以化学合成方法或生物发酵的方法制得性激素、孕激素和皮质激素等甾体原料药及各类中间体化合物，该革命性工艺方法的出现，使甾体类药物的原料的来源变得非常广泛丰富，该工艺方法属绿色循环变废为宝的重大突破性工艺技术，大大降低了甾体类药物的生产成本，充分利用现有的巨量豆油下脚料所含有的甾醇资源，减少了资源浪费和环境污染，节约了土地资源和人力成本，具有非常显著的经济效益和社会效益。具体合成路线为：禾木科植物下脚料→植物甾醇→雄烯二酮（4-AD）/9羟基雄烯二酮（9-OH-4-AD）/雄二烯二酮（ADD）等→甾体化合物各类中间体→甾体原料药→甾体制剂。此创新工艺技术相对于我国甾体类药物以前传统合成模式在生产成本方面具有较为明显的优势；传统的合成路线为：黄姜→皂素→双烯→甾体化合物各类中间体→甾体原料药→甾体制剂，由于上个世纪末甾体类药物大量发展，导致大量的野生黄姜资源被消耗掉，人工种植的黄姜由于皂素含量低，一年生的黄姜有效含量只1.5~2.1%，资源消耗大，环境污染较严重，经济效益低下，黄姜产量还受气候等自然条件影响，市场价格波动大；据市场资料显示，双烯价格从2006的30万元/吨上涨2010年的120万元/吨，4年时间双烯价格上涨了3倍，并且至此后该价格一直居高不下，使下游相关甾体企业承受了巨大的成本压力。上述原因，传统工艺生产模式对行业的健康稳定的发展产生了极大的制约。因此利用豆油的下脚料进行分离提纯得到甾醇，再经过生物转化制得4-AD、9-羟-4AD及ADD成为了技术发展的必然，每年国内禾木科植物下脚料产量巨大，合计有二十万吨以上，此革命性工艺的出现为甾体行业的发展提供了丰富的原料和健康稳定的市场环境。

我国传统甾体生产具体情况如下：

皂素主要来自于黄姜，我国的黄姜种植起始于上个世纪80年代，由于野生黄姜随着甾体行业的产业化逐渐消耗完后，便采用人工种植的方式来进行黄姜的种植，但是这种方式会消耗大量的土地资源，且种植出来的黄姜质量参差不一，皂素含量太低，一年生黄姜皂素含量只有1.2%-2.1%，三年生的黄姜含量也只有3.1%~3.8%，造成了土地和人力资源极大浪费。在生产工艺上，由于皂素大多是采用一些自然发酵或者汽油提取的方式来获得，在皂素制取双烯生产过程中会用到大量的盐酸和醋酸酐，会产生大量的无机酸和有机物等废水和废料，由于当前没有好的处理方法，就会对当地的环境产生一定的污染。国内以黄姜生产皂素的加工区主要分布于南水北调的中线水源地，丹江口水库的上游，生产的污染物会对水质产生较大的影响，继而对丹江口水库下游人们的健康和生活也带来不小的影响。由于国内外对于甾体药物需求仍然较大，因此导致双烯价格不断上涨，这在一定程度上加重了我国生产厂家的生产成本压力，导致国内甾体类企业与国外同类企业相比，缺乏竞争力。国内甾体行业由于在原料来源上受制于上述诸多制约，开辟另一种原料来源成为了甾体行业技术发展的必然。

国外上世纪中后期就开始了一种新的革命甾体类合物的工艺研究，并进行了产业化，该方法就是以自然界丰富存在的植物甾醇（如食用油精炼下脚料的豆甾醇和木甾醇、造纸废液中的木甾醇等）为原材料进行提取分离和纯化，并采用微生物的方式来进行转化，制得了4-AD、9-羟-4AD、A环降解物及ADD等甾体药物生产所需要的基础原料，在整个生产过程中不存在资源浪费和环境污染等问题，且来料廉价易得，生产成本低，工业化生产效益好，整个生产工艺过程符合当前人类所提倡的绿色环保循环经济概念。而从我国国内的甾体药物及中间体研究发展来看，一直处于被动的跟随状态，直到上个世纪90年代才开始有相关的研究的报道，直至最近几年国内的甾醇生物转化工艺技术才取得了快速发展，4-AD、9-OH-AD、A环降解物和ADD等基础性原料相继试制出来，有几家企业经过近两年的发展和技术积累，生产形规模和质量水平得至了快速提升，在国际上与同行业相比也具备了一定的竞争力。

2国内甾体药物及其原料行业概况及发展趋势

（1）出口以中低端产品为主，提升空间较大

就全球范围来看，大多数的甾体类药物合成厂家都是大型的跨国公司，常见的有辉瑞、拜耳、默沙东、赛诺菲-安万特等。随着近几年我国原材料优势逐渐明显且生产工艺不断改进优化，我国的甾体类药物生产现状出现明显的转变，国际竞争力不断增强，我国逐渐成为甾体类药物的主要生产中心。目前，皮质激素原料药已成为我国大宗原料药出口的主要品种之一。

在甾体类药物的品种上也更多样化，主要表现在我国甾体类原料药具有较

强竞争力，特别是中低端激素类产品，如氢化可的松、可的松、强的松、氢化泼尼松、地塞米松、黄体酮、安宫黄体酮等。但是高端的产品相对较少，与国外企业相比还有较大差距，这是我国甾体类药物企业应该努力的方向。2014年，国内激素类原料药出口前10位的品种为：雌（甾）激素及孕激素；可的松、氢化可的松、脱氢可的松及脱氢皮醇；其他皮质甾类激素的卤化衍生物；其他甾类激素及其衍生物和结构类似物；地塞米松；促性素；达那唑；脱氢氯甲基睾酮（包括雄-1-烯-3，17-二酮、（Δ）雄烯二醇、普拉睾酮、去氧甲基睾酮）；米勃酮、诺龙、诺勃酮、诺司替勃（包括19-去甲雄烯二醇、19-去甲雄烯二酮、诺乙雄龙）；其他激素及其衍生物和结构类似物。其中，氢化可的松、地塞米松作为我国激素类原料药出口的大宗品种，其出口金额占国内激素类原料药出口总金额的比例约为30%。

近几年来，我国的甾体类药物的生产规模以及生产工艺已经逐渐接近世界水平，原料药及一些基础中间体与国外企业相比已取得了一定的比较优势，但是

我国在微生物的转化以及优良菌种的选用及剂型的研究等方面还存在不小的差距，很多药物都是原料药出口到国外，在国外制成制剂再卖回国内；而原料药与制剂的利润差别巨大，当然这也是目前国内所有制药企业的一种现状。相信国内甾体类药物企业通过不断的技术创新和生产管理水平的提高，我国甾体类药物一定能不断缩小与国外知名厂家各类技术上的差距，从而提升企业的效益和利润水平；成为国际上有影响力的甾体类知名企业 。

（2）甾体药物行业集中度不断提高

近年来，随着国内环保监管的日益趋严，主要生产要素价格上涨加重了甾体药物生产企业的生产成本，我国小企业面对日益严格的环保监管要求和不断上涨的生产要素价格，以及自身的规模和盈利水平低下，技术水平又跟不上市场变化的节奏；要么是被市场无情淘汰，要么是寻求更有资金实力或大的上市公司收购，这样就必然导致甾体行业的集中度进一步提高。其中，一些知名的药业公司已经逐渐抢占了大部分甾体原料药及中间体国内外市场，如国内的天津天药药业股份有限公司、浙江仙琚制药股份有限公司、天津市津津药业有限公司、江苏佳尔科药业集团有限公司等作为甾体药物行业内的领军企业。这些公司本身的技术及生产管理水平就较高，资金实力也较雄厚，生产的甾体类原料药基本通过了国内外各种认证，工艺技术先进，质量稳定可靠，在众多的甾体类药物产品中具有较强的定价能力，因此在这一轮甾体革命性技术变化中会不断提升各自市场份额，进一步加快甾体行业的集中度提高。

（3）生物制药技术的应用有利于提升国内企业在全球范围内的竞争力

双烯和雄烯二酮作为甾体药物的两大核心基础原料。在我国近些年来不断倡导绿色产业的大背景下，传统的“黄姜-皂素-双烯”工艺路线暴露出越来越多的缺点，主要体现在其存在大量的资源浪费且同时会对环境产生较大的污染。因此国家加大了对皂素的生产监管力度，并对其中的一些中小企业进行淘汰，导致皂素在一定程度上出现供给紧张；但是这种市场情形更加促进了以甾醇为基础原料进行生物技术转化的企业这快速发展，如山东的赛托、湖北的共同化学，这两家企业都是以甾醇为原料通过生物技术转化成雄烯二酮的生产厂家，以山东的赛托为例，雄烯二酮（4-AD）产业化工业生产技术在国内外已具备了较强的竞争优势，年产能达1500吨以上，由于雄烯二酮市场单价目前在500元左右，雄烯二酮（4-AD）单个项目年产值达7亿元以上，在国内生产规模处于绝对第一的位置。湖南的新合新以甾醇为原料通过生物技术转化成9-羟基雄烯二酮及A环降解物也具有较强的竞争力；其中9-羟基雄烯二酮年生产能力达800吨以上，以单价600元计算，9-羟基雄烯二酮（9-羟-4-AD）单个项目年产值达5亿元左右。上述两家企业各自在甾体药物核心基础原料雄烯二酮和9-羟基雄烯二酮具有绝对的定价能力，从全球范围来说也有较强的竞争优势。上游工艺路线的重大变革，为下游企业产品生产工艺的改进创造了坚实的基础。由于生物技术的重大突破，甾体药物及其中间体原料来源变得更为广泛和便宜；且单价成本相对于以前的黄姜→皂素→双烯→甾体原料药→甾体制剂合成路线所得的甾体类药物成本具有了明显优势，为国内甾体药物的发展提供了更为广阔的空间，促进了国内众多甾体药物企业可持续发展。

总结：

综上所述，随着我国国内生物制药技术的不断提升，甾体药物行业成本能够明显降低，我国有希望突破在甾体药物原料方面的技术难题，有效改变目前的竞争格局，有效提升我国甾体药物在世界范围内的竞争地位。因此还需要利用新技术和新设备来加强相关技术的研究，不断提升我国甾体制药企业生产能力和水平。

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