伊马替尼治疗非手术胃肠道间质瘤出现严重皮肤损伤一例并文献复习

伊马替尼治疗非手术胃肠道间质瘤出现严重皮肤损伤一例并文献复习 1 张文铨 2 通讯作者：刘映辉 1 长春中医药大学 吉林 长春 130117 2 吉林省人民医院 吉林 长春 130021 摘要：胃肠间质瘤作为一种间叶来源性肿瘤其患病率逐年呈增高趋势，目前该类疾病的诊断、分型、治疗方法等均已基本完善。多数患者确诊为胃肠间质瘤后均需要行手术治疗或服用分子靶向药物如伊马替尼、舒尼替尼或瑞戈非尼等。本治疗中心于 2018 年收治一名疑似胃肠道间质瘤患者，行系统性检查后明确诊断为十二指肠间质瘤， 根据检查结果予甲磺酸伊马替尼治疗 2 个月后出现严重皮肤损伤。本文意通过检索Sci-hub、知网、万方等医学数据库分析引起该类副作用机制、概率及治疗手段并结合文献复习。 【关键字】:胃肠道间质瘤 伊马替尼 皮肤损伤 胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是一种起源于间叶组织的消化道系统肿瘤，根据我国国内某地图数据统计调查，该类疾病患病率近年来呈现逐步增高趋势[1]。对于此类疾病的诊断、治疗方式随着生物学相关知识以及病理学、影像学、基因检测技术、靶向药物等诊疗手段的提高[2]，该疾病已经成为一种以手术干预为主要治疗手段的同时联合消化内科、影像学科、肿瘤内科等多学科诊疗治疗模式。就现有治疗指南来讲，手术治疗是治疗该疾病的主要手段[3]， 但仅行单纯手术干预治疗后，复发率可达 40%-80%[4]，口服伊马替尼等分子靶向药物成为GIST 一线治疗方案[5]。现报道我中心收治的例十二指肠间质瘤患者，非手术治疗服用伊马替尼 2 个月后出现严重皮肤损伤，查阅相关文献了解原因以及治疗方法。 1.病历资料 患者男，67 岁，因活动后头晕、乏力 5 个月加重一天于 8 月 31 日入院。急检血常规血红蛋白：30g/L，白细胞 13.36*109/L，血小板599*109/L，嗜酸性粒细胞 0.15*109/L 比率 1.90%。以贫血收入我院。既往体健。查体腹部轻压痛，未触及肿物或包块。腹部增强 CT 提示： 十二指肠占位性病变，大小约 76mm*63mm。考虑GIST 可能。骨髓象提示外铁隐形，内铁 11%,考虑缺铁性贫血，红系比例升高。行超声内镜检查取活检病理回报GIST，肿瘤梭型细胞及上皮细胞混合型， 核分裂像<5 个/50HPF，免疫组化提示 CD117(+)，Dog1（+）Ki-67（+） 20%，符合 GIST 诊断。后行基因突变检测回报 Kit11 位点突变，KRAS 基因阳性。该患者GIST 诊断明确，因营养状态、精神状态较差，无法耐受手术治疗，予应用甲磺酸伊马替尼治疗 400mg/d。3 个半月后患者再次于我院门诊就诊，仍按上述剂量每日口服伊马替尼，但此时患者出现全身性的皮肤损伤反应，具体表现如下图所见。 再次复查血项白细胞 14.06*109/L，血红蛋白 104g/L，嗜酸性粒细胞5.97*109/L、比率 42.50%伴随高热、寒战等症状，皮下毛细血管增粗伴水肿。复查腹部增强CT 肿物较既往减小，最大直径约 40mm。于我科行营养支持、消肿、激素冲击等治疗方案后仍未见明显好转。

2.讨论

GIST 的发生多数是由于人体内Kit 基因的突变（多数为 11 号外显子）所引起，该位点的产物 KIT 蛋白其结构与血小板衍生生长因子受体（PDGFR)等其他受体类似，当与配体结合后可发生结构改变，激活酪氨酸激酶后引起一系列化学变化进而启动多条信号传导通路，控制着细胞的异常增生、增殖以及分化[6.7]。

2006 年由罗马里贾纳埃琳娜癌症研究所肿瘤内科与意大利罗马圣加里卡诺研究所肿瘤皮肤科共同探究的一例GIST 病例与本文病历类似，均于服用伊马替尼 2-3 个月后出现严重皮肤损伤表现，认为产生这一结果的原因是由于伊马替尼能够产生趋化性物质例如细胞因子或生长因子，诱导了肥大细胞的聚集。

3.总结：关于GIST 的治疗，除手术标准切除外，伊马替尼的地位无可动摇，但该类药物产生的副作用另大多数患者及医者难以处理。停药意味着肿瘤的蔓延或复发，继续使用会引起副作用的持续加重。本例患者以及其他GIST 患者经过伊马替尼治疗后虽然经影像学检查可证实GIST 肿瘤体积较前明显缩小，治疗有效。但往往出现的严重副反应如该例病例更加影响患者的生活质量。伊马替尼引起的皮肤损伤的具体机制仍然需要大量的临床病例数据及免疫学、微生物学、基因学更加深入的研究和探索，根据上文中所提及的两家研究机构得出的结果，总结相关预防及治疗措施建议。1.确诊为GIST 并根据病情需要应大剂量服用伊马替尼治疗的患者，可缩短复查时间，观察血液中嗜酸性粒细胞数目及比率，必要时可行组织、细胞学培养观察肥大细胞增殖倾向。2.对于该类患者，可辅助性服用低剂量类固醇类药物预防皮肤损伤的产生。3.建议GIST 患者均行病理基因突变检测，根据检测结果合理调整、选择用药方案。

参加文献

[1]王帆荣. 云南省肿瘤医院胃肠道间质瘤的流行病学调查和Ki-67 与胃肠道间质瘤临床病理特征及危险度分级的相关性[D].昆明医科大学,2017.

[2]中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤诊疗指南，作者：中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织 编写，出版社： 人民卫生出版社， CIP 号：2020088209，书号：978-7-117-30053-7.

[3]胃肠间质瘤规范化外科治疗中国专家共识（2018 版）中华医学会外科学分会胃肠外科学组，中国实用外科杂志,2018,38(9):965-973. [4]Dematteo Ronald P,Gold Jason S,Saran Lisa,Gönen Mithat,Liau

[4]Kui Hin,Maki Robert G,Singer Samuel,Besmer Peter,Brennan Murray F,Antonescu Cristina R. Tumor mitotic rate, size, and location independently predict recurrence after resection of primary gastrointestinal stromal tumor (GIST).[J]. Cancer,2008,112(3).

[5]叶颖江,沈琳,李健,张波,高志冬,王超,郭旭,王坚,王屹,王跃祥,张信

华.小胃肠间质瘤诊疗中国专家共识(2020 年版)[J]. 临床肿瘤学杂志,2020,25(04):349-355.

[6]龙庆林,房殿春.胃肠道间质瘤发生的分子机制以及伊马替尼治疗研究进展[J].胃肠病学,2008(08):452-455.

[7]王彦,冯文莉.伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的耐药机制与对策