免疫治疗：结直肠癌精准治疗的新曙光

徐阳

根据临床研究的相关统计数据，直肠癌的发病率在全球肿瘤疾病的发病率中位居第三位，并且死亡率也处于第二位，随着我国基本国情的改变，结直肠癌在我国的发病率也呈现为直线上升的状态。早期结直肠癌通过手术可以获得90%的治愈率，而转移性结直肠癌患者5年生存率仅14%（美国SEER数据库资料），随着诊疗水平的进步和靶向药物、免疫治疗的出现，晚期结直肠癌患者生活质量得到提高，实现了更长的生存获益。

一、结直肠癌治疗现状

对于结肠腺瘤或部分T1分期的结肠腺癌及直肠高级别瘤变患者，临床上对其进行治疗的主要采取的方法首选内镜下切除（Ⅰ级推荐）或者手术治疗（Ⅱ级推荐），但是对于处于T2及以上分期并且没有发生远处转移的结直肠癌的患者来说，主要对其进行治疗的方式就是通过根治性手术治疗，并且需要对肿瘤所处的位置，T分期以及局部淋巴结转移的情况进行判断，是否需要做术前新辅助治疗或转化治疗后再行手术治疗。同时需要根据患者原发肿瘤的位置，术后病理、分期及基因检测结果以及手术完成后机体的恢复状况进行判断，是否要在手术后进行相应的辅助治疗。临床的实际治疗中，术后辅助化疗一般都是在术后3周左右开始，不应迟于术后2个月，对于身体体质较差的患者，则需要将具体的治疗时间进行延后，辅助化疗总疗程一共为6个月，高危Ⅱ期（除外T4）和Ⅲ期的低危患者（T1-3N1）可考虑3个月的CapeOX方案辅助化疗。在进行治疗的过程中，要依照患者的实际体力状况以及药物的毒性对患者使用的药物剂量以及化疗的时间进行相应的调整。其中，CSCO结直肠癌诊疗指南中推荐的单药氟尿嘧啶方案包括：口服卡培他滨（首选），氟尿嘧啶/亚叶酸钙持续静滴输注双周方案，推荐的联合化疗方案包括：CapeOx(又称XELOX，奥沙利铂+卡培他滨，三周方案)和mFOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶，双周方案）。而对于晚期转移性结直肠癌患者，需根据基因检测状态，考虑使用贝伐珠单抗/西妥昔单抗联合全身化疗。

二、什么是肿瘤免疫治疗

肿瘤免疫治疗是利用人体的免疫机制，通过主动或被动的方法来增强患者免疫功能，达到杀伤肿瘤细胞的目的，为肿瘤生物治疗方法之一。原理是通过增强抗肿瘤免疫应答和打破肿瘤的免疫抑制产生抗肿瘤作用，包括主动免疫治疗、被动免疫治疗、非特异性免疫调节剂治疗。不同于以往的手术、化疗 、放疗和靶向治疗，针对的靶标不是肿瘤细胞和组织 ，而是人体自身的免疫系统。

3. 哪类人群免疫治疗获益，如何选择？--MSI-H/dMMR

2020NCCN指南就推荐了对于MSI-H（高度微卫星不稳定性）/dMMR（错配修复缺陷）晚期结直肠癌可接受帕博利珠单抗和纳武利尤单抗治疗。研究发现，具有MSI-H/dMMR特征的晚期患者对于免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）有更显著疗效。MSI-H/dMMR也成为第一个“泛瘤种”肿瘤标志物，且在右半结肠患者发生率更高。在2021ASCO会议上，最新的研究表明，对于MSI-H（高度微卫星不稳定性）/dMMR（错配修复缺陷）的患者一线治疗，帕博利珠单抗比常规化疗有更优势的无进展生存期（16.5个月），3级以上治疗相关不良事件发生率更低，且死亡风险下降，也说明了此类患者免疫治疗疗效显著。作为首款获批上市的PD-1单抗，帕博利珠单抗已经获得FDA批准了超过12种适应症，其中包括微卫星不稳定性高（MSI-H）/错配修复障碍（dMMR）结直肠癌的一线治疗适应症。所以，对于不适合强烈治疗的晚期结直肠癌患者，存在MSI-H/dMMR的患者，一线治疗或二线方案及姑息治疗都可以选择PD-1单抗（2A类证据）。并且在2021NCCN及CSCO指南中，对于初始不可切除的转移性结肠癌的治疗，新增了关于MSI-H/dMMR患者做转化治疗可选择PD-1抑制剂的专家意见，且在姑息治疗一线中，帕博利珠单抗作为1级推荐（1A类证据）。对于免疫+靶向+化疗，2021年ASCO，公布了“帕博利珠单抗+卡培他滨+贝伐单抗联合”治疗转移性结直肠癌的Ⅱ期临床研究，结果显示：在23例可评估疗效患者中，部分缓解率（PR）为9%，疾病稳定率（SD）为61%，疾病控制率（DCR）为70%；中位治疗时间达6个月。提示PD-1单抗+卡培他滨+贝伐单抗联合治疗MSS转移性结直肠癌耐受性良好，后续数据更值得期待。

四、免疫治疗的优点与不良反应

肿瘤主动免疫治疗与其它治疗手段相比，优点为1、通过主动免疫能够激发全身性的抗肿瘤效应，与放疗、手术相比，作用范围更加广泛，特别适用于晚期多发转移患者；2、主动免疫治疗通过调动机体自身的力量达到抗肿瘤作用，与放化疗相比，副作用小。但也存在一定的不良反应，导致各个系统的自身免疫性疾病，常见的免疫相关不良反应为皮疹、结肠炎、垂体炎、甲状腺炎、关节炎、葡萄膜炎、贫血等，危及生命的不良反应包括免疫相关心肌炎、肺炎、脑炎和肝炎。免疫治疗过程中应做好免疫相关不良反应的预防、评估、检查、治疗和监测，及时发现治疗相关不良反应，调整用药剂量并使用皮质类固醇激素进行相应治疗。