血小板在癌症转移中的作用

王路长

血小板是血液中的第二大有形成分，除了在血管损伤后的凝血和止血中起关键作用外，它们还含有大量生物活性分子，并表达多种不同的受体。这些受体在炎症、癌症进展和转移中发挥作用。关于血小板在癌症转移中的作用，以及与肿瘤细胞的相互作用，已经有了很多研究。这些研究涉及到不同的受体，如P-选择素或αIIbβIII整合素、P2Y12血小板激活受体、蛋白酶激活受体-1（PAR-1）、血小板衍生生长因子（PDGF）和趋化因子等。最近的研究发现为我们更好地理解血小板在肿瘤生长和转移中的促进作用提供了重要线索。

1、血小板活化

血小板活化是一种与肿瘤细胞相互作用的过程。肿瘤细胞通过释放可溶性介质，如ADP、TXA2和HMGB1，或表达特定受体如CD97和组织因子（TF），来激活血小板。这种活化促使血小板释放溶血磷脂酸（LPA）和凝血酶，进而增强肿瘤细胞的侵袭性、血管通透性和转移能力。此外，凝血酶还通过多种机制影响血管生成、细胞增殖和转移级联反应，进一步支持肿瘤生长和转移。除了上述机制外，还存在其他多种诱导血小板活化的机制，包括癌粘蛋白的作用、von Willebrand因子的异常激活以及肿瘤细胞产生的基质金属蛋白酶对血小板的影响等。这些相互作用促使肿瘤细胞在血液循环中得到保护，并增加其转移能力。

2、血小板保护肿瘤细胞逃避免疫监视

血小板对肿瘤细胞的保护机制包括以下几个方面：首先，血小板分泌过多的血小板衍生因子，如干扰素-γ（IFN-γ）或转化生长因子-β1（TGF-β1），以诱导C型凝集素样NKG2D受体的下调，从而降低NK细胞的抗肿瘤活性；其次，血小板通过直接接触将MHC I类分子传递给肿瘤细胞膜，减轻NK细胞对肿瘤细胞的反应性和细胞毒性；第三，肿瘤细胞通过激活血小板中的TNF相关配体（GITRL），并通过与NK细胞上的GITR相互作用，降低肿瘤细胞的免疫原性；最后，血小板通过与肿瘤细胞表面的粘蛋白结合，通过血小板表面的GPIb-IX-V、GPIIb-IIIa与肿瘤细胞表面的整合素αVβ3或P-Selectin的介导，建立部分物理屏障，从而保护肿瘤细胞免受NK细胞的杀伤。这些机制协同作用，使得血小板能够帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。

3、血小板介导的血管肿瘤细胞捕获

血小板在肿瘤细胞转移过程中起着重要作用。它们通过与肿瘤细胞的粘附和血管内膜的相互作用，促进肿瘤细胞的捕获和迁移到其他器官。血小板表面具有多种粘附分子，包括P选择素、GPIb-IX-V、整合素等。其中，P选择素在血小板活化后从α颗粒转位到血小板表面，并与其他细胞结合。P选择素通过与特定糖分子的结合，介导血小板与其他细胞的粘附。抑制P选择素可以阻断血栓形成和白细胞的积累，并减少肿瘤细胞的转移。此外，血小板表面的GPIb-IX-V也参与血小板与内皮细胞的粘附和肿瘤细胞的转移。了解血小板介导的肿瘤细胞捕获机制对于研究肿瘤转移和开发相关治疗策略具有重要意义。

4、血小板促进的肿瘤细胞的外渗

   血小板在肿瘤细胞外渗中发挥重要作用。它们通过与肿瘤细胞和骨髓细胞相互作用，促进肿瘤细胞聚集和白细胞的募集。血小板与肿瘤细胞形成微血栓，其中的白细胞有助于肿瘤生长和扩散，并可能参与免疫抑制。尽管血小板与免疫细胞有相似的特征，并在炎症性疾病中发挥作用，但对于血小板在肿瘤细胞外渗和免疫调节中的具体贡献还需进一步研究。

5、血小板对肿瘤生长和血管生成的作用

   血小板在肿瘤生长和血管生成中起着重要作用。当肿瘤细胞形成血栓时，血小板会释放ATP并激活内皮细胞，导致内皮屏障开放，从而促进肿瘤细胞的迁移和外渗，形成转移灶。此外，激活的血小板还可以释放多种生物活性分子，其中一些分子具有促进肿瘤细胞增殖和生长的能力。研究表明，抑制血小板活性可以降低肿瘤的生长速度和转移灶的数量。血小板还参与血管生成过程，其中一些储存在血小板内的分子具有促血管生成的特性，如VEGF、PDGF、βFGF和EGF。然而，血小板也可以释放一些分子具有抗血管生成的作用。因此，血小板通过释放多种因子参与肿瘤的血管生成。此外，血小板还含有MicroRNA，这些MicroRNA在活化时从血小板中释放，可能也对肿瘤新生血管的形成起到一定作用。总之，血小板在肿瘤生长和血管生成中扮演着重要的调控角色。

综上所述，血小板在肿瘤的转移中起着重要作用，它不但可以通过血小板与肿瘤细胞相互作用并聚集进而形成血小板包裹的肿瘤栓子帮助肿瘤细胞逃避免疫清除，同时也可在活化后分泌各种细胞因子调节免疫微环境、介导血管内皮细胞的肿瘤捕获及血管外渗，还可以在远端器官形成肿瘤生长生态位微环境以利于肿瘤细胞的生长。随着近些年来众多科研工作者的不断努力，人们在血小板介导肿瘤转移方面取得了重大进展，将会为以后人类肿瘤的治疗提供新的方向及治愈机会。