基于脑-肠-菌轴理论探讨经颅磁刺激治疗功能性便秘的机制

李月1，吴文江1∆，祝钰雯1，林洁1，于林冲1，

摘要 笔者基于脑-肠-菌轴理论探讨经颅磁刺激治疗功能性便秘的可能机制，为治疗功能性便秘提供新的临床治疗思路。

关键词 功能性便秘；经颅磁刺激；脑肠轴；脑肠肽

功能性便秘（functional constipation，FC）是指一种功能性的肠道疾病，指肠易激综合征以外的、非器质性因素的引起的慢性便秘，其临床表现为持续的排便困难、排便次数减少或排便不尽感[1]。肠道微生物群组成的改变也被认为在便秘中起作用[2]。FC的发病机制尚未明确，可能受到多种因素的影响，包括感觉或运动功能异常、结肠运输延迟和中枢神经知觉的改变[3]。罗马IV中功能性胃肠道症状的产生与脑-肠的相互作用发生障碍有关，其中包括中枢神经系统无法正确处理肠道传入的信号，以及其对肠神经系统的调节异常等[4]。

1.脑肠轴的概述

    脑-肠轴代表一个复杂的双向系统，包括神经内分泌通路、自主神经系统、免疫系统等与胃肠道之间的多种相互联系[5]。

1.1神经内分泌通路

其主要依赖下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴发挥作用，下丘脑室旁核分泌的促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH），作用于垂体，并促进垂体释放促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone， ACTH），而肾上腺皮质在ACTH的作用下合成的糖皮质激素对CRH 和ACTH的分泌会产生负反馈抑制作用，形成反馈调节环路。

1.2自主神经系统

胃肠道与所有其他外周器官不同，它有一个庞大的内在神经系统，被称为肠道神经系统（Enteric Nervous System，ENS），即使它与中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）完全分开，也能控制肠道的功能[6]。肠道与脑进行沟通的神经途径包括迷走神经、脊髓以及神经递质、肠道微生物等，迷走神经是肠道微生物与中枢介导的行为影响之间进行神经交流的关键途径[7]。

1.3肠道菌群

脑肠轴之间的另一个重要参与者就是存在于人类消化道的微生物群落，胃肠道内信息的变化会通过迷走神经，交感神经等传递到 CNS，经过大脑相关区域的整合，发送指令并通过交感神经，副交感神经等作用于外周的器官，以反馈调节的方式调控胃肠道环境。

2.中医理论谈脑肠轴

便秘首见于黄帝内经，书中称之为“后不利”、“大便难”。《素问·厥论》曰：“太阴之厥，则腹满䐜胀，后不利。”《素问· 举痛论》曰：“热气留于小肠，肠中痛，瘅热焦竭，则坚干不得出，故痛而闭不通矣。”从中医病因的角度来看，便秘多因饮食不洁、情志内伤、感受外邪、年老体虚、先天禀赋不足等因素诱发。

3.脑肠轴与功能性便秘

相比健康人的直肠活检标本，FC患者肠粘膜中的5-羟色胺（5-HT）水平明显降低。FC的发生也认为与5-HT受体敏感性下降有关[8]。而单胺能神经递质缺乏假说认为，5-HT的合成的减少，会扰乱谷氨酸能系统，从而导致抑郁[9]。郭蕊[10]等人的一项临床试验中，实验组在常规治疗的基础上加予了抗抑郁药物治疗，治疗后实验组便秘情况亦较对照组缓解。邵文超[11]将60例FC患者分为观察组和对照组，观察组在传统针刺基础上根据脑肠轴理论选穴加用神门、四神聪，得出脑肠轴理论选穴治疗FC优于传统针刺。

4. 经颅磁刺激技术概况

经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, rTMS)是一种体外神经调控治疗技术, 通过利用放置在头皮不同区域的电磁线圈，产生的脉冲磁场，作用于中枢神经系统（主要是大脑），从而引起的一系列生理生化反应，以产生所需的病理生理学和临床结果[12]。 在rTMS治疗指南中指出，rTMS可以显著改善各种神经和精神疾病的临床表现。

5.rTMS治疗FC的潜在机制

大量研究表明rTMS可以引起大脑一系列的生理活动，多个临床[13][14][15]研究表明经过rTMS的治疗，能提高5-HT的有效释放，而5-HT 可促进肠蠕动和分泌，其含量的升高可能能够改善功能性便秘。YuuichiAizawa[16]等人的文献指出，rrTMS对背外侧前额叶皮层的刺激，诱导直肠的收缩、改善便秘。FC患者自主神经系统, 包括交感和迷走神经功能均受到不同程度的影响和损害[17].

6.总结

rTMS治疗功能性便秘的临床研究相对较少，且治疗机制有待明确，本文仅提供了相关的理论依据、研究基础和可行性，后期还需要大量试验数据评估rTMS治疗FC的安全性、有效性及可行性、rTMS对功能性便秘患者干预作用，是否与大脑皮质的通路状态、肠道菌群的改善有关，探寻更为高效、痛苦小、非侵入性的安全的功能性便秘的治疗方法，为下一步的经颅磁刺激干预机制研究提供参考依据，最终的目的是能够通过进一步脑-肠-菌轴理论，将广泛应用于便秘相关疾病可伴有治疗认知障碍、肛周神经痛等疾病的治疗。

参考文献

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∆通信作者 吴文江（1974- ），男，满族，硕士学位，主任医师，研究方向：结直肠肛门疾病的外科治疗

基金项目：2020年深圳市福田区卫生公益性科研项目：基于脑-肠-菌轴理论经颅磁刺激对功能性便秘干预作用及机制探讨（重点项目）FTWS2020006