无菌药品灌装过程无菌评估解析

梁海明

【摘要】随着制药技术的不断发展，无菌药品的灌装和生产已经成为制药企业必须面对的挑战之一。本文将针对无菌药品灌装过程无菌评估内涵以及无菌药品灌装过程无菌评估意义进行详细分析，提出无菌药品灌装过程无菌评估方法，明确优化无菌药品灌装过程无菌管控策略。

【关键词】无菌药品；灌装过程；无菌评估

无菌药品灌装过程无菌管控评估是制药企业非常重要的一项工作，为更好地保证药品质量，国家实施了新版GMP标准要求，将“质量源于设计”的理念引入药品生产管理之中，就需要做好无菌药品灌装过程无菌评估，在保障无菌药品质量的基础上，践行GMP的标准要求。GMP当中明确提出了“无菌药品灌装应在A级环境下进行，并进行在线悬浮粒子监测及动态微生物(沉降菌及浮游菌)监测”，这也为无菌药品灌装过程带来了更多难度。无菌药品在其整个生产过程中，必须做好严格的无菌管控评估，认真对待评估结果，并持续进行技术研发和创新，为无菌药品的灌装过程提供更加完善的无菌管控措施，确保制药行业的健康发展。为了真正确保评估精准性，本文将针对无菌药品灌装过程无菌评估相关内容进行详细解析。

1、无菌药品灌装过程无菌评估内涵定义

1.1、无菌药品灌装

无菌药品灌装是一种将药物转移到无菌容器中的过程，以确保药物不被污染。无菌药品灌装过程通常涉及注射剂或溶液剂，这些药物必须保持无菌状态以避免对患者产生潜在的致命影响。无菌药品灌装通常在无菌室或无菌环境下进行，此过程涉及使用无菌设备和工具，包括带有专业过滤器和强制流动功能的药物输送装置；操作人员还必须穿戴无菌制服和戴上口罩、眼罩、手套等防护装备以避免将细菌传输到药品中；在灌装过程中，药品的流动必须得到精确控制，以确保正确的剂量被分配到无菌的容器中。完成灌装后，容器需要进行特殊的封闭和标记，以防止差错和混淆，同时保持无菌药品无菌性。

1.2、无菌药品灌装过程无菌评估

无菌药品灌装是药品生产中非常重要的环节之一，灌装时需要严格控制环境，以保证灌装过程中不会带入细菌或其他微生物，否则药品可能会失去其疗效或产生不良反应。无菌评估可以帮助生产厂家确保无菌药品的质量，保证其不会对患者造成伤害，无菌评估的主要目的是检测灌装过程中是否存在细菌、真菌和其他微生物的污染。评估过程通常包括两部分：环境评估和样品评估。其一，环境评估是对无菌药品生产环节的环境进行检测，包括空气、表面、人员表面等。通过对环境样品的采集和分析，可以了解生产环节中的微生物数量和种类，有助于厂家及时发现并纠正环境问题，从而降低无菌灌装过程中的污染风险。其二，样品评估是对实际灌装药品进行检测，通过对药品样品的采集和分析来确定药品是否无菌。无菌评估的结果将对于在制品的实际控制和调整提供重要信息，使制药企业确定合适的控制策略，提升无菌药品的质量和疗效。

2、无菌药品灌装过程无菌评估意义

2.1、有利于保药品的质量安全

无菌药品是指在制剂生产过程中完全不接触微生物的药品，对其进行灌装时需要使用无菌技术，以保证药品的无菌性。无菌评估则是对无菌药品灌装过程的每个环节进行检测，无菌药品是用于人体内的药品，细菌、真菌等微生物的污染会对人体健康产生不可预测的影响，因此无菌评估就显得尤为重要。做好无菌药品灌装过程无菌评估，可以帮助检测无菌药品在灌装过程中，动态化检测无菌药品是否受到了微生物的污染，明确污染的原因和程度，及时采取相应的措施，从而保证药品质量和安全。

2.2、有利于提高药品生产效率

无菌药品灌装过程无菌评估，可以结合无菌药品生产灌装实际情况，持续优化无菌技术手段，杜绝无菌药品生产过程中产生污染情况，切实提高药品的纯度和无菌性。同时，无菌药品灌装过程无菌评估可以及时反馈灌装过程中的问题，生产人员可以根据评估结果及时采取措施进行调整，提高生产效率和降低成本，提升无菌产品的生产效率。

2.3、有利于强化药企综合竞争力

随着国内外医药领域市场竞争日渐加剧，良好的信誉度和高品质的产品，已经成为企业在市场上生存和发展的关键。做好无菌药品灌装过程无菌评估，可以结合药企无菌药品生产实际情况进行分析，对无菌技术进行评估，并且制定出一系列的无菌技术优化策略，还可以从生产技术、人员等诸多方面，确保药品的无菌性和质量安全，将受到客户的信任和青睐，从而提高企业在市场上的竞争力。因此，所有药品生产企业都应该高度重视无菌评估，并且采取相应的措施，确保药品的无菌性和质量。

3.无菌药品灌装过程无菌评估方法

3.1培养基模拟灌装试验（MFT）

培养基模拟灌装试验（Microbial Fill Time Test，MFT）是一种用于评估灌装过程中的微生物控制措施是否有效的实验方法。它通常用于食品、制药和饮料等行业，旨在确定产品在灌装过程中是否受到微生物污染。MFT试验通过在模拟真实生产环境中模拟灌装过程，使用经过消毒的培养基填充容器，并在一定时间后采集样品进行微生物计数来评估控制措施的有效性。在试验过程中，可以改变一些因素，如温度、时间和填充速度等，以模拟实际生产中可能出现的不同条件。

具体的实施步骤可分以下几个步骤：

其一，无菌灌装工艺的关键质量属性评估。关键质量属性是指对药物制剂性能具有关键影响的因素，是评估药物质量的主要参数。首先，通过测定溶解氧含量来评估培养基中的氧气溶解情况。氧气溶解过多可能导致氧化反应的发生，影响药物的活性和稳定性。MFT法可以模拟灌装过程中氧气溶解的情况，通过测定灌装后溶液中的溶解氧含量来评估灌装过程的氧气溶解情况。其二，通过测定菌落总数来评估培养基中的微生物污染情况。微生物污染可能导致药物制剂变质和安全性问题。MFT法可以模拟灌装过程中微生物污染的情况，通过培养灌装后溶液中的微生物，并测定菌落总数来评估灌装过程的微生物污染情况。该方法可以提供重要的质量控制信息，帮助药物制剂生产过程中发现和解决潜在质量问题，确保产品质量和安全性。

其二，无菌灌装操作步骤分解及危害评估。无菌灌装过程的危害风险评估是确认与验证工作的基础，它将培养基模拟灌装试验的所有活动紧密联系在一起。无菌灌装过程的危害风险评估，应立足于灌装生产的实际操作，结合无菌灌装的文件管理要求，参照HACCP法来进行工艺风险评估操作。

其三，无菌灌装工艺的危害风险评估。（1）生产操作步骤对关键质量属性（无菌性或微生物负载）的影响评估，这是模拟灌装试验的关注焦点。（2）GMP管理的一个主要任务是控制药品风险，GMP明确要求控制的风险包括污染、交叉污染、混淆和差错。此外，对环境的影响和人员安全也需要关注。因此，评估对质量属性影响的同时，需要评估生产操作步骤的风险情况。评估完成后，根据HACCP法的原则评定关键控制点，纳入模拟灌装试验考察范围的操作步骤。

其四，模拟灌装试验的验证方案。根据GMP要求，模拟灌装试验的考察范围包括所有影响无菌结果的关键操作和生产中可能出现的各种干预及最差条件。验证方案需要制定验证考察的测试方案、检测方法与接受标准。在评估确定模拟灌装试验的关键控制点后，需要结合生产操作的设备情况和文件的规定，拟定最差的参数范围、必要的人工干预、测试方法、接受标准。这些要求可在关键控制点评估完成后用表格设定。在有关标准数据或控制要求的地方，应清楚标注有关的文件或标准名称及编号，以增加模拟灌装试验评估的科学性和可靠性。上述评估完成后，根据拟定的内容，设计考察试验方案和配套的试验记录。

3.2无菌检查法

无菌检查法是一种检测物体、环境或样品是否存在细菌、真菌、病毒等微生物的方法。它通过实验室条件下，将样品接种在特定培养基上，观察一段时间后，根据培养基上是否生长出细菌或真菌来判断样品的无菌情况。这种方法常用于医疗器械、药品、食品等行业的质量控制，以确保产品符合无菌要求，并保证使用安全。在开展无菌检查法时，需要从以下几个角度开展验证。其一，样品数量。每批样品按《半成品、待包装品取样操作规程》取得用于无菌试验的样品。其二，样品要求。半成品：按分装前、中、后抽样，抽检数为分装量的0.2%；成品：分装量在100支（瓶）或以下者抽检不少于5支，101～500支（瓶）者抽检不少于10支（瓶），500支（瓶）以上者抽验不少于20支（瓶）。其三，验证过程。 采用全封闭式薄膜过滤法， 供试品去胶盖，用75%酒精擦拭胶塞外表面，在酒精灯下或火焰喷枪灼烧到酒精挥干后。取规定量，样品过滤前应先使用少量无菌冲洗液过滤，以湿润滤膜：冻干产品需先用相应的溶解液溶解，人纤维蛋白原需用37℃水浴30min。充分溶解后的冻干产品同液体产品一样直接过滤。 样品过滤后，用200ml的冲洗液冲洗，然后取100ml胰酪大豆胨液体培养基及200ml硫乙醇酸盐培养基分别至一次性集菌培养器。实验完毕后，将1支100ml硫乙醇酸盐培养器置30～35℃培养箱，100ml的胰酪大豆胨液体培养基及硫乙醇酸盐培养器各1支置20～25℃培养箱，均培养14天，培养期间应逐日观察并记录是否有菌生长，从而判定无菌药品灌装过程无菌情况，确保无菌药品灌装过程安全质量。

4、优化无菌药品灌装过程无菌管控策略

4.1、无菌药品液体无菌的控制

无菌药品在灌装过程中，药品液体本身也需要进行无菌控制，为此必须要做好无菌药品液体无菌的控制。其一，高温消毒：使用高温对药品液体进行消毒是一种简单易行的方法，通常将药品液体加热到119°C左右，维持20——30分钟即可对药品液体进行有效消毒，缺点是加热温度偏高，需要防止药品质量变化，应该结合不同药品的实际情况进行合理选择。其二，除菌过滤。对不耐高温药液来说，可以使用过滤器和膜过滤技术对药品液体进行微生物控制，结合FDA要求无菌药品除菌过滤必须做微生物挑战性试验，在进行除菌过滤时，采用孔径0.22μm或0.2μm平均孔径进行除菌过滤，为增加除菌过滤的可靠性,可采用两个相同的过滤器串联,并使用不同批号的过滤介质，使用后务必确认除菌滤器除菌完整性。其三，微生物控制。由于除菌过滤具有局限性，为了切实保障无菌药品液体无菌的控制效率，还应该做好药液制作环节的微生物控制，将药液贮罐、药液管道,过滤器、过滤介质,灌装机等所有与药液接触的设备应密闭且装有除菌呼吸器,而且在使用前后都要经过彻底的无死角的消毒

、灭菌,并对消毒效果进行验证。无菌药品的研发和生产需要遵循一定的质量管理体系，合理针对无菌药品液体无菌进行控制，确保无菌药品质量和无菌性。

4.2、灌装内包装材料的灭菌及验证

无菌药品灌装内包装材料是医药行业中非常重要的组成部分之一，这些内包装材料可以确保无菌药品在生产、运输、储存、销售和使用过程中保持无菌状态，为了保障无菌药品的质量，必须要做好灌装内包装材料的灭菌及验证。其一，对内包装材料质量合格性判断。在生产前需要对内包装材料的基本元素进行检测，包括材料的组成、质量等因素，并保证其无毒、无害、无臭、无味，确保这些基本元素符合国家规定和质量标准，方可进行后续的操作。其二，对内包装材料进行灭菌处理。灭菌处理通常采用热灭菌法、乙醇灭菌法、辐射灭菌法等，其中热灭菌法是最常用的一种。在灭菌前需要先对灭菌设备、器具等进行清洁和消毒，以确保灭菌过程不被意外的细菌污染。在灭菌过程中，需要对灭菌设备和灭菌的过程进行严格的控制，确保能够达到预定的灭菌条件。例如采用蒸气灭菌法时，需要在操作中严格控制温度、压力、湿度、时间等因素。同时需要根据内包装材料的特点来选择适当的灭菌方法和条件，确保杀灭细菌的同时不会破坏材料的性质和结构。其三，对灭菌后的内包装材料进行质量检测。灌装内包装材料需要的检测项包括材料的外观和物理性质、生物活性等，这样才能够确保内包装材料的质量符合国家和行业的标准。在无菌药品灌装内包装材料的灭菌管理中，只有严格的对灭菌过程控制以及对灭菌后的内包装材料的质量进行检测控制，才能够保证内包装材料的质量符合标准，从而保障无菌药品的质量和安全。

4.3、无菌药品灌装HVAC系统动态监测

HVAC系统的动态监测是无菌药品灌装生产技术现代化科学化的产物，HVAC 净化系统严格按GMP 要求及设计规范要求设计施工，确保达到 GBT的洁净标准。HVAC系统是指采暖、通风和空调系统，主要包括供风系统、通风系统和空调系统。HVAC系统主要功能是通过空气净化和温度调节，确保无菌室内的洁净度和恒温性，因此在无菌药品灌装过程中，监测HVAC系统的运行状态能够保证生产环境洁净度和恒温性稳定，从而确保灌装的药品符合质量和安全标准。为此，在药品灌装生产的过程中，必须要借助HVAC系统开展细致化全过程药品生产无菌管控，确保药品生产实际质量。其一，确定监测点位。根据无菌药品生产需求，结合生产车间的空气流动情况、设备排布布局及生产工艺要求，确定HVAC系统监测的位置。其二，做好安装监测设备管控。根据实际需要，选择适当的监测设备，如温度传感器、湿度传感器、颗粒计数器等，并在确定的监测点位上进行安装。其三， 系统校验。在安装完成后，对监测系统进行校验。校验内容包括电器线路、仪器外观、传感器功能等。其四， 监测数据采集：当准备开始无菌灌装时，启动HVAC系统监测程序，自动采集监测点位的温度、湿度、洁净度等参数数据。其五，数据分析。采集到的数据通过软件处理，可以获得HVAC系统状态的实时信息，通过监测点位的趋势变化，进行数据分析和判断。其六，调整控制。监测数据分析后，根据需要对HVAC系统进行调整控制，以保持生产车间空气质量、温度、湿度等环境参数的稳定性。在无菌药品灌装过程中，真正展现出HVAC系统动态监测应用方法的优势，实时监控生产车间空气质量、温度、湿度等环境参数的状态，及时发现异常情况并进行调整，提高生产车间的洁净度和无菌级别，保障生产质量。

结束语

总而言之，无菌药品灌装过程无菌评估和监控对于制药企业来说具有非常重要的意义。为此，在进行无菌药品灌装过程无菌评估过程中，应该结合GMP要求，持续优化无菌药品灌装各个环节质量，提出相应的无菌药品灌装过程无菌质量管控策略，切实对无菌药品的灌装过程在生产环节各个工序进行严格管控，保证无菌药品的质量和安全可靠性。

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