背景和目的体细胞突变可能使肿瘤细胞具有编码＂异己＂免疫原性抗原的能力。由此推测,对由于错配修复缺陷所致大量体细胞突变的肿瘤,免疫检查点阻滞治疗可能有效。方法我们在41例进展期转移癌患者（有或没有错配修复缺陷）中对pembrolizumab[针对程序性死亡受体1（PD-1）的免疫检测点抑制剂]的临床疗效进行2期临床研究。患者分为错配修复基因缺陷结直肠癌患者组（dMMR）、错配修复基因正常结直肠癌患者组（pMMR）和错配修复基因缺陷非结直肠癌患者组,所有患者均采用Pembrolizumab静脉注射（10mg/kg,每14天重复一次）。观察终点是免疫反应率和20周的免疫相关肿瘤无进展生存率。结果结直肠癌dMMR组的客观反应率和免疫相关肿瘤无进展生存率分别为40%（4/10）和78%（7/9）,而结直肠癌pMMR组分别为0%（0/18）和11%（2/18）。截至统计时,dMMR组未达无进展生存和总生存,而pMMR组则分别为2.2和5.0个月（疾病进展或死亡风险比0.10,P〈0.001;死亡风险比0.22,P=0.05）。非结直肠癌dMMR组的结果和结直肠癌dMMR组类似,其免疫相关客观反应率和无进展生存率分别为71%（5/7）和67%（4/6）。全基因组外显子测序显示dMMR肿瘤平均检测到1782个体细胞突变,而pMMR肿瘤仅有73个突变（P=0.007）,且体细胞突变高载荷的肿瘤患者无进展生存期相对较长（P=0.02）。结论本研究表明,错配修复状态可以预测免疫检查点阻滞药物pembrolizumab的治疗效果。
