骨肉瘤治疗的研究进展述评

岑利民 1，王剑 2△

[摘要]本文总结了骨肉瘤主要的治疗方法，对其研究进展进行了分析。目前，骨肉瘤临床普遍选择手术配合辅助化疗，随着医疗技术的进步，出现了很多新的治疗方法，包括基因治疗、分子靶向治疗以及免疫治疗等。化疗的作用是消灭患者体内微小病灶，使手术治疗更加彻底，避免出现复发，改善患者的生活质量，目前新的治疗方法也取得了显著成果，促进了骨肉瘤患者的康复。

[关键词]骨肉瘤；基因治疗；分子靶向治疗；手术治疗

骨肉瘤一种恶性骨肿瘤，早期治疗主要选择进行截肢，患者生存率非常低，而且截肢影响患者身体功能，降低了患者生活质量^[1]。随着医疗技术的发展，骨肉瘤逐渐采取保留肢体治疗，5年生存率获得显著提升，而且出现了很多新型的治疗方法，包括化疗、生物治疗等，为骨肉瘤患者的康复带来了希望^[2]。本文总结了治疗骨肉瘤的各种方法，希望起到参考作用。

1 化疗治疗

1.1 骨肉瘤化疗的发展

化疗用于骨肉瘤开始在上世纪60年代，有报道指出骨肉瘤使用苯丙氨酸氮芥治疗具有一定效果，到了1972年临床中使用阿霉素联合甲氨蝶呤治疗骨肉瘤，是骨肉瘤化疗的开始阶段。

1.2骨肉瘤化疗现状

1.2.1 化疗药物选择

从20世纪70年代开始，临床中广泛应用新辅助化疗，根据药物不同剂量、配伍方案等，出现了不同的化疗方案。主要方案包括：（1）T方案，主要为T4/T5、T7、T10、T12、T19。化疗方案可以根据患者手术前化疗敏感度和化疗后各项指标变化进行调整；（2）Bacci方案，手术前静脉滴注甲氨蝶呤，48小时后滴注阿霉素，联合动静脉用药能够使病人5年生存率提高^[3]；（3）COSS方案，静脉滴注顺铂，对肿瘤局部用药，提升患者的生存率；（4）TIOS方案，手术前静脉滴注顺铂，手术后静脉滴注大剂量甲氨蝶呤，可以提升患者的治疗效果。

1.2.2 化疗药物的毒副反应

化疗药物具有严重的毒副作用，会导致肝肾功能损害，抑制骨髓，出现胃肠道反应等。当使用大剂量化疗药物导致骨髓抑制后，可以选择自体骨髓移植，但仍然会对肝肾造成很大的毒性。

2放疗分析

骨肉瘤细胞对放疗具有一定耐受性，临床中如果患者不能采取手术切除，可以选择高剂量放射治疗，手术前后进行辅助放疗，才能取得一定治疗效果。放疗主要适合不能手术治疗的患者^[4]。

3基因治疗

在个体细胞中插入具有某种目的的基因，起到治疗和预防的方法，就是基因治疗。基因治疗具有广泛的前景，但仍在研究阶段，在临床中应用比较少。目前，基因治疗方法主要有：（1）反义基因治疗：采用反义核酸技术阻断骨肉瘤基因，抑制肿瘤生长，包括反义DNA和RNA。反义基因既可以对癌症基因表达进行抑制，还能控制癌细胞转移；（2）抑癌基因治疗：在肿瘤细胞中导入抑制癌细胞的基因，从而抑制癌细胞繁殖，时期凋亡起到治疗效果^[5]。（3）自杀基因治疗：在肿瘤细胞中插入自杀基因，这样可以选择性杀死肿瘤细胞，从而起到治疗效果。（4）联合基因治疗：使用不同目的基因，对恶性肿瘤不同基因靶位采取攻击，是一种非常有效的治疗肿瘤方法^[6]。目前广泛使用自杀基因配合细胞因子治疗，可以提高治疗效果。

4免疫治疗

骨肉瘤免疫治疗方法主要有非特异免疫治疗、特异性免疫治疗、导向治疗等，主要原理为：提高免疫系统对肿瘤识别能力以及增强身体的免疫能力。只要增强了身体对肿瘤免疫能力，就可以控制肿瘤继续增长、转移和复发，还能提高免疫系统功能^[7]。通过提高自然杀伤细胞以及T细胞活性，可以有效杀灭肿瘤细胞，避免手术后的复发。

5 分子靶向治疗

分子靶向治疗指的是使用高选择和亲和性的小分子药物，对骨肉瘤细胞实施特异性治疗，对肿瘤细胞生长所需分子进行干扰，达到抑制肿瘤细胞生长的目的，不是对全部快速分裂细胞进行干扰，是一种精准治疗。当前，靶向治疗集中在HER2研究上，研究发现提高HER2表达可以明显降低骨肉瘤生存率。国外报道指出，使用放射免疫进行动物靶点治疗，取得了显著效果，因此靶向治疗的前景非常好^[8]。

6 手术治疗

目前，化疗、免疫疗法等治疗效果日益显著，手术治疗和影像学技术也取得了巨大进步，因此骨肉瘤治疗方法不断成熟，主要手术方法为骨肉瘤保肢手术。选择保肢手术的条件是：患者全身和软组织情况良好，手术可以进行根治；能够重建，肢体重建后功能恢复比较好，没有转移病灶；患者要求保留肢体，治疗依从性比较好^[9]。手术的效果为，在治疗患者的同时，还要对患者肢体进行保留，需要配合熟练的外科团队，并做好重症监护。

6.1 原发病灶的切除

将骨肉瘤原发病灶彻底切除，能够避免肿瘤细胞发生转移。手术过程中，要把肿瘤骨和病变组织完全切除，手术前要通过X线、MRI等确定手术切除范围。骨肉瘤手术治疗重点是选择手术切除边界，是保肢手术的重点，如果不能彻底清除病灶，患者的复发率非常高。

6.2肢体重建技术

当手术切除骨肉瘤病灶后，还会有骨和软组织缺损残留，因此要做好修复重建，主要方法包括：（1）关节融合术：作用是环节手术部位疼痛，稳定肢体关节，但关节功能丧失，影响到患者生活质量，因此很少选择这种方法；（2）骨移植方法：包括自体骨和异体骨两种移植方法。自体骨移植包括自体腓骨和锁骨等，还可以使用血管和其他组织修复缺损部位；异体骨移植要选择同种异体结构骨移植。临床中普遍选择自体骨配合异体骨移植，具有很好的效果。（3）瘤段骨灭活：切除瘤段骨后，使用酒精、微波、蒸馏水等方法灭活，然后重建骨缺损，操作非常简单，骨组织匹配度很好，但因为骨骼不能很好愈合因此受到限制；（4）Masquelet膜诱导技术：针对骨感染和慢性骨髓炎患者普遍选择膜诱导成骨的方法，配合人工假体结合技术，可以获得更好的结果：（5）肿瘤假体：人工假体材质非常好，能够进行个性化设计，并使用3D打印技术，在临床中应用普遍^[10]。

7 骨肉瘤治疗的进展

由于骨肉瘤筛查率非常低，很多患者一旦确诊后已经发生肺部转移，治疗面临很大困难，患者死亡率非常高，目前对于恶性肿瘤筛查没有足够的研究。随意骨肉瘤治疗取得了巨大进步，但治疗中还有很多问题需要解决，比如骨肉瘤容易复发，当骨肉瘤发生转移后缺乏有效的治疗方法。由于分子生物学研究的不断发展，对于肿瘤基因的研究逐渐深入，越来越多新型方法推出，包括免疫治疗、基因治疗、分子靶向治疗等，通过对不同方法进行组合，可以取得非常明显的效果，相信随着治疗技术的进步，骨肉瘤治疗效果一定会更加明显，更好的使患者恢复健康。

[参 考 文 献]

[1]杨永昆,牛晓辉. 骨肉瘤诊断、治疗、随访的 ESMO 临床指南[J].中国骨肿瘤骨病, 2010, 9(2):110-111.

[2]仇志强, 廖琦. 骨肉瘤治疗的研究进展[J].中国修复重建外科杂志, 2010, 24(12):1469-1475.

[3] Bishop MW, Janeway KA, Gorlick R. Future directions inthe treatment of osteosarcoma[J]. Curr Opin Pediatr, 2016,28(1):26-33.

[4] 李 晓,季 彤.颌面头颈部骨肉瘤化学治疗的研究进展[J].国际口腔医学杂志,2017,44(1):83-6.

[5] 王 汀.骨肉瘤治疗研究进展[D];重庆医科大学,2016.

[6] 李啸然.CDK抑制剂夫拉平度诱导人骨肉瘤MG63细胞凋亡和分化的研究[D];郑州大学,2012.

[7] 熊 桑.吡柔比星对骨肉瘤多药耐药细胞系MG63/DOX体外增殖抑制作用及其机制的研究[D];上海交通大学,2011.

[8] 王建军,潘 佳,李艳华,等.热疗在骨肉瘤治疗的应用[J].河南大学学报:医学版,2016,35(4):229-31.

[9] 吴宏增,王 进,冯和林.自噬与骨肉瘤的研究进展[J].肿瘤防治研究,2017,44(2):153-6.

[10] PAPARELLA M L, OLVI L G, BRANDIZZI D, et al.Osteosarcoma of the jaw: an analysis of a series of 74 cases[J]. Histopathology, 2013, 63(4): 551.

△[通讯作者]E-mail：[e-mail]