脂肪酶催化药物合成的研究进展

蔡苇

摘要：脂肪酶具有良好的水解及催化作用，其可于有机溶剂、酯类发挥良好的催化功能。基于此，本文在分析脂肪酶催化原理的基础上，分别从合成抗抑郁药物、合成抗炎镇痛药物、合成抗菌药物以及合成抗肿瘤药物等方面，阐述脂肪酶催化药物合成的研究进展，以期为后续脂肪酶的应用及发展提供良好的理论参照。

关键词：脂肪酶；催化反应；药物合成

前言：目前，脂肪酶已被广泛应用于医药合成、食品及化工等多个领域中。脂肪酶在医药合成中的应用与人们的身体健康及日常生活息息相关。因此，近年来，医药合成逐渐成为脂肪酶研究的关键领域。因此，分析脂肪酶催化药物合成具有一定现实意义。

1脂肪酶催化原理

脂肪酶的优势在于：其选择性及专一性较强，且具有较高的催化活性。利用脂肪酶进行催化，所得副产物相对较少。脂肪酶催化原理为：一般情况下，脂肪酶活性部位由螺旋片段所包裹，当出现催化底物时，脂肪酶构象发生明显变化，螺旋片段位置改变，此时，脂肪酶将产生良好的催化活性，底物经输水通道与脂肪酶的活性部位结合，构成脂肪酶-催化底物的复合物。

2合成抗抑郁药物

γ-叠氮醇类乙酸盐可在脂肪酶（固定化洋葱假单胞杆菌）的催化作用下，发生水解反应及醇解反应，经过动力学拆分过程，获得对映纯γ-叠氮醇类，该产物是临床合成度洛西汀、氟西汀等抗抑郁药物的主要成分。此外，脂肪酶在抗抑郁药物催化合成中的作用还体现在转化率、对映选择性等特性方面。以氟西汀这种常见的抗抑郁药物为例，利用螺菌脂肪酶（固定化节杆菌，英文缩写ABL）对氟西汀进行动力学拆分时，ABL可呈现出良好的特性。

脂肪酶催化合成抗抑郁药物的原理为：借助底物手性中心的（R）-对映体及（S）-对映体，实现催化合成目的。目前常见的脂肪酶催化合成抗抑郁药物以西酞普兰及达泊西汀、度洛西汀等抗抑郁药物为主。

3合成抗炎镇痛药物

3.1布洛芬

作为临床疼痛及头痛治疗中的常用药物，布洛芬的镇痛效果已经得到了明确验证。从布洛芬的类别来看，（R）-布洛芬、（S）-布洛芬在治疗安全性及镇痛效果方面存在一定的差异。

临床经验表明，与（S）-布洛芬相比，（R）-布洛芬缺乏活性，将其用于头痛患者的治疗，可能会引发恶心、呕吐等副反应。而现有研究已经正式，脂肪酶可通过催化消旋布洛芬的酯交换反应的方式，合成（S）-布洛芬。

熊小龙[1]等在研究中提出：于pH=8条件下，以胞外脂肪酶LIP（子囊菌酵母）对磷酸缓冲液（浓度为0.1mol/L）进行催化水解，可获得高纯度（S）-布洛芬，且催化水解反应的ee高达98%。

3.2萘普生

作为临床广泛应用的非甾体类抗炎镇痛药物，（S）-萘普生的活性显著高于其对映体（R）-萘普生的活性。

现有研究证实，脂肪酶在（S）-萘普生的催化合成中具有重要作用。如可于超临界CO2条件下，以褶皱假丝酵母脂肪酶（CRL）对含水缓冲溶液进行催化水解，结果表明：CRL可快速于异辛烷反应体系中进行立体选择性水解，消旋萘普生甲酯，获取（S）-萘普生。

3.3酮洛芬

从酮洛芬的化学结构来看，其结构中的羧基α-碳为手性中心，因此，其存在（S）-对映体、（R）-对映体。

脂肪酶可通过催化合成的方式，获取（S）-酮洛芬。如将脂肪酶（粘质沙雷菌ECU1010）置于大肠杆菌培养基中进行表达，获得重组脂肪酶，将其与底物（R，S）-酮洛芬脂结合，促使二者发生催化合成反应，可获得（S）-酮洛芬，且x及E的值分别为48.2%、63。

3.4氟比洛芬

在氟比洛芬这种抗炎镇痛类药物的催化合成中，脂肪酶也表现出了极高的转化率、ee及E。熊小龙等在研究中指出，在（R，S）-氟比洛芬乙酯的水解反应中加入脂肪酶（粘质沙雷菌ES-2），该脂肪酶可快速催化底物发生水解反应，合成（S）-氟比洛芬。

4合成抗菌药物

作为具有抗菌效果化合物——辣椒辣素类似物的取代物，N-香草壬酰胺在药理作用及化学结构方面均与辣椒辣素类似物存在一定的相似之处。既有研究证实，可于超临界CO2条件下，以脂肪酶对盐酸香兰素胺进行催化，合成N-香草壬酰胺。运用这种化合物制作抗菌药物，可有效防御大肠杆菌的侵入。

甲霜林也是抗菌药物的重要组成成分。这种丙氨酰胺在临床中的应用优势主要体现为：其治疗安全性较高，无毒副作用，且杀菌活性高。熊小龙等指出：可运用洋葱假单胞杆菌脂肪酶对丁基纤维素进行分解，获取（R）-甲霜林的关键中间体——2-甲氧乙基-（R）-（2,6-二甲苯基）丙氨酸。

5合成抗肿瘤药物

脂肪酶在抗肿瘤药物催化合成方面也取得了一定的进展。临床经验证实，5-氟脲苷对白血病、直肠癌等恶性肿瘤具有良好的治疗效果，但这种物质的细胞毒性较强。因此，可借助脂肪酶促进5-氟脲苷发生催化反应，获得相关衍生物，提升抗肿瘤药物的安全性。

6合成维生素类药物

作为维持人体正常生理功能的必需品，维生素类药物常常被用于维生素缺乏群体的治疗中。在维生素类药物催化合成方面，脂肪酶在丰富维生素类药物种类、优化药物疗效等方面均体现出良好的效果。

王敬伟[2]在研究中指出，脂肪酶可促使维生素E发生酯化反应，生成维生素E衍生物。与维生素E相比，其衍生物在稳定性及水溶性等方面具有明显优势。此外，脂肪酶（南极假丝酵母脂肪酶等）还可于维生素E、醋酸乙烯酯中发挥良好的催化功能，促使维生素E产生酯交换反应。

结论：综上所述，脂肪酶在抗炎镇痛药物、抗抑郁药物、抗菌药物等的催化合成方面，均取得了良好的进展。结合上述药物的临床应用状况可知，脂肪酶的运用对临床治疗有效率的提升起到了积极的促进作用。伴随着基因工程、蛋白质工程等先进技术的不断发展，将会有越来越多的脂肪酶被用于药物的催化合成中，有效促进临床医学的进步与发展。

参考文献：

[1]熊小龙,杜鹏飞,金鹏等.脂肪酶催化药物合成的研究进展[J].化学与生物工程,2012,27(08):1-7+23.

[2]王敬伟.讨论脂肪酶催化药物的合成及进展[J].黑龙江科技信息,2013,(07):27-29.