氟康唑的不良反应文献分析

莫一丽吴小青

【摘要】目的通过分析氟康唑所致的不良反应（ADR）的一般规律及特点，以为临床合理用药提供参考。方法检索2001年～2011年中国医药期刊全文数据库内文献记载的有关氟康唑所致ADR的136例患者，进行统计学分析。结果氟康唑所致ADR的数量呈逐年上升的趋势。ADR多为消化道反应，约占该药所有ADR的50%；其次有过敏反应（30%）；也有急性肝、肾功能损害，还出现一些少见的ADR，如心脏毒性、精神及神经系统的症状，偶可发生周围血象一过性中性粒细胞、血小板减少，凝血酶原时间延长等血液学检查指标改变，也有个别出现急性骨髓抑制。结论提示临床医务人员应高度重视氟康唑的ADR，坚持合理用药。

【关键词】氟康唑真菌不良反应文献分析

氟康唑属于三唑类抗真菌药，有广谱抗真菌作用，且抗真菌效果明显，抗菌谱与酮康唑近似，但对阴道念珠菌和一些表皮真菌的抗菌作用比酮康唑强10-20倍。主要用于念珠菌、隐球菌感染。对于艾滋病引发的隐球菌性脑膜炎治疗效果明显。本品对真菌依赖的细胞色素P-450酶具有高度选择性。因其对真菌细胞膜需要的麦角甾醇的生成可以产生特异和强力的抑制作用，造成真菌细胞膜不完整，增加其通透性，从而起到抑制甚至杀灭真菌的作用。但其对人体的细胞或P-450酶作用甚微。相比其它抗真菌药物，氟康唑安全性更高，既能口服又能静注，所以被广泛应用[5]。但是，随着应用量的增加，该药造成的ADR的病例逐渐增多，且出现一些少见的、严重的ADR。为提高医务人员对氟康唑ADR的认识，笔者对国内近年来，关于氟康唑所致ADR的文献报道进行整理、分析，并提出相应的防范措施，为临床合理用药提供参考。

1资料与方法

以“氟康唑”为关键词，时间范围为2001年—2011年，检索中国医药期刊全文数据库，检索出有关氟康唑ADR的报道，逐篇查找原始文献。通过检索，剔除同一病例在不同期刊内重复报道的文献，查阅了有关氟康唑致ADR的文献26篇，涉及医药期刊13种[1-16]，ADR病例136例，利用Excel对所有收集数据进行统计、分析，包括患者的性别、年龄、过敏史、用法与用量和ADR发生的时间、类型及主要临床表现等。

2结果

2.1性别与年龄分布

136例病例中，男性62例，女性74例，男女比例为1：1.19，数据显示男女比例较接近，说明氟康唑的ADR与性别差异不明显。年龄最大79岁，最小为8岁，平均年龄约48±12岁，60岁以上18例。

2.2原患疾病与患者过敏史

136例氟康唑ADR病例中，念珠菌感染的72例，隐球菌感染64例。其中：3例是急性粒细胞白血病并发了念珠菌感染，有9例尿毒症合并隐球菌感染、7例艾滋病合并隐球菌感染。55例有过敏史记录，23例不详，58例未见有过敏史记录，提示临床医师在病历中应详细记录有无过敏史。该药引起45例过敏反应中，青霉素类过敏6例，头孢类过敏5例，喹诺酮类过敏12例，磺胺类过敏9例，阿司匹林过敏5例，花粉类过敏5例，海鲜过敏3例。

2.3ADR发生时间及主要临床表现

因同一患者可能出现2种以上的临床表现，故136例ADR病例中实际ADR总例次265例次，其中以消化道反应与过敏反应最为多见，共计212例次，约占所有ADR总数的80%。见表1。

表1ADR发生时间及累及的器官/系统分类及主要临床表现

2.4治疗和预后

出现较轻ADR后，采取暂停药或减少用药剂量，出现严重ADR应立即停药。并对症给予抗过敏、止吐、止痛、保肝、降酶、镇静，升中性粒细胞、血小板计数等治疗，呼吸困难、紫绀给予吸氧，心率失常者给予抗心律失常、心电监护等治疗。经积极治疗，136例ADR患者中，有130例愈后良好。3例因基础病导致愈后较差，2例因肾功能衰竭死亡、1例死于恶性肿瘤。

3讨论

3.1ADR发生率低，ADR数量逐年增加

氟康唑常见ADR发生的几率较其他抗真菌药低。Susan等开展的临床研究：对4000患者进行试验，剂量在500～400mg/d的范围内，发生ADR总比例为16%。与另一项调查报告显示该药发生ADR的几率大约10%。主要是消化道反应，其次有过敏反应；也有急性肝、肾功能损害，偶可发生周围血象一过性中性粒细胞、血小板减少，凝血酶原时间延长等血液学检查指标改变，也有个别出现急性骨髓抑制[10]。笔者对18种期刊统计结果与上述两研究基本相符。但近5年发现该药ADR的报告有上升趋势，且出现少见的ADR。这可能与临床应用该药的增加，抑或是重视了药物不良反应的监测。

3.2病人过敏史与该药过敏的关系

45例有过敏反应的病例中，发现患者本身属过敏体质，其对本品也较易发生过敏反应。还有可能与老年人的体质普遍较差，或有严重基础疾病的影响，肝、肾功能减退者，对该药的敏感性增加和耐受性降低有关，应慎用该药。作为半抗原氟康唑能够发生不同变态反应，容易和其它三唑类药物发生交叉过敏反应，所以过敏反应也是氟康唑较常见的ARD，甚至有些症状十分严重，对氟康唑或其它唑类以及无活性成分药物过敏者应杜绝使用，临床上应引起医师的注意。

3.3ADR发生与用法、剂量及疗程的关系

136例氟康唑ADR患者中，发生各种ADR的时间长短不一。氟康唑口服吸收良好，服后0.5-1.5h达峰值浓度，空腹口服本品约可吸收给药量的90%。应根据病人的病情，选择适当的剂量及疗程。静滴适用于重症不能口服的患者，如有患者静滴该药出现心脏结区心律、频发室性早搏、血压下降等心血管系统的ADR，要停药并调整体内水电解质的平衡，若患有潜在心率失常者应慎用氟康唑。本品血浆蛋白结合率低，如长时间或大剂量使用该药会造成氟康唑血浆浓度高于正常值，出现精神与神经系统症状[8]。长期用药的患者，在用药前和用药过程中，应每隔两周做肝、肾功能检查。

3.4ADR与用药指征及联合用药关系

本次统计中有34例ADR会阴阴道炎患者，15例未根据实验室检查指标显示真菌感染用药。也存在联合用药不当，如1例II型糖尿病合并脑膜炎患者，氟康唑与磺酰脲类降糖药合用，未注意调整剂量致低血糖反应。3例肺部感染患者，氟康唑与氨茶碱合用，未注意调整剂量致毒性反应。同时氟康唑应避免和胺碘酮、特非那丁、西沙比利、阿司米唑等会延长QT间期的药物同时使用[15]。

综上所述，作为抗真菌药，氟康唑高效低毒的特征，药动学特性较好,具有较高的生物利用度，其不良反应要少于大部分抗真菌药[16]。然而由于长时间临床上广泛的使用,该药的ADR逐渐被发现,近年来也出现说明书未载的ADR,在临床使用中应加强该药的不良反应监测。

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