关于改善药物制剂稳定性的研究

陈立军

【摘要】目的：改善药物的稳定性，保证药物制剂的安全与有效，提高药品的经济效益;方法：通过对影响药物稳定性的诸多因素的了解，探讨改善药物稳定性的方法；结果：采用微囊化，制成包合物，改变晶型，薄膜包衣，冷冻干燥等方法对改善药物的稳定性有很大帮助；结论：通过对改善药物稳定性方法的探讨，为合理设计药物，提高制剂质量提供了帮助。

【关键词】药物稳定性微囊化环糊精多晶型薄膜包衣冷冻干燥

【中图分类号】R94【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）26-0187-02

药物制剂是人类防治疾病的重要物质基础，它的基本要求必须是安全，有效，稳定。如果发生分解变质，不仅降低了疗效，甚至产生有毒的分解产物，当患者使用后就会引起中毒，损害健康甚至危及生命。药品生产企业大量生产的药物制剂，若产品不稳定而发生质量问题，不仅严重危害广大病人，还可在经济上造成巨大损失。因此药物的稳定性研究对于保证药物制剂的安全与有效是非常重要的。

一、药物稳定性的含义及影响因素

药物稳定性是指药物在运输、贮藏、周转，直至临床应用前的一系列过程中质量变化的过程。美国药典XXIII版[1]对稳定的含义是指某一产品在整个贮藏及使用期间，即它的货架期内，应保持生产时原有的、在规定限度内相同的性质和特征。对于药物稳定性的影响因素有很多，它可以受到药物中每种活性成分，制剂中每种辅料的影响，还可以受到包装材料、贮藏的环境如温度、湿度、光线、pH和空气等的影响。概括起来，主要分为处方因素和外界因素。

1.处方因素

包括PH值的影响、广义酸碱催化的影响、溶剂的影响、离子强度的影响、表面活性剂的影响、处方中基质或赋形剂的影响。

2.外界因素

包括温度的影响、光线的影响、空气的影响、金属离子的影响、湿度和水分的影响、包装材料的影响。

一般来说，我们在考虑改善药物稳定性时，多是从以上几个因素去研究它的化学稳定性，物理稳定性，生物稳定性。

二、改善药物稳定性的方法

目前改善药物稳定性的方法很多，国内外学者大多采用制剂手段来改善药物的稳定性，下面列举一些：

（一）药物微囊化

微囊(Microcapsule)是采用成膜材料(囊材)将固体、液体或气体等活性物质(囊心)包合成的微小粒子。微囊的粒径在1-250pm之间，粒径在0.1-1}L,m之间的称亚微囊，粒径在10-1000pm之间的称纳米微囊。微囊是近年来发展较快的新型技术，目前市场上已有抗生素、维生素、抗癌药、避孕药和解热镇痛药等30多类药物的微囊制剂。药物微囊化(Microcapsulation)后，可制成散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂和注射剂等不同的剂型。

微囊技术是20世纪40年代由美国威斯康星大学的握斯特教授最先发明的，他采用空气悬浮法制备了微囊，并成功地运用于药物的包衣。药物采用微囊技术包埋后，可防止空气、水分、光线等因素引起药物的变化。例如:p一胡萝卜素接触空气中的氧气会被氧化;对乙酞氨基酚受到潮湿会被水解;维生素A对光线敏感。制成微囊后可隔绝空气、水分和光线，使药物稳定性明显提高[2];番茄红素经微囊化后，其稳定性明显优于原料(P<0.05)[3];维生素C微囊化后，其稳定性提高为原来的8.3倍[4]。

（二）环糊精包合物

环糊精(cyclodextrins,CD)于1891年由Vellier发现，是一类由D-毗喃型葡萄糖通过。-1,4糖普键联结而成的一种低聚糖，其分子呈上宽下窄中空的环筒状，CD可作为主体，能将一定大小和形状的客体分子包合而形成一种特殊的包合物。常见的CD有a-,p一，一3种，其分子中葡萄糖残基数分别为6,7,8个，熔点介于240一265'C，具有稳定的晶体结构[5]。近20年来，环糊精及其衍生物在药学领域中的应用越来越被人们揭示，p-CD及其衍生物(p-CDD)是近年来发展起来的新型药物包合材料。p-CD亲水性的甲基化和经丙基化环糊精与难溶性药物形成包合物后，可以改善药物的溶解度、溶出速率和生物利用度，疏水性的乙基化p-CD与水溶性药物形成包合物后能控制药物的释放速率。环糊精种类很多，但目前仍以p-CD应用最广，因p-CD具有空腔内径大小适中、包力强、原料能大量生产、经济易得等优点[6]。目前R-CD包合物在提高药物的溶解度、溶出速度、稳定性、生物利用度及注射剂、中药制剂等方面已日益显示出其独特的性能和实用价值。

包合物中CD与药物分子的比例对包合物及药物稳定性有重要影响。如:曲尼斯特与，-CD形成2:1型包合物时，曲尼斯特的降解速度反而增大5500倍，因该包合物极有利于药物分子发生二聚合;而1:1或1:2型包合物使曲尼斯特降解速度比未被包合的曲尼斯特降低19300倍[7]。由于包合物的形成使体系烩值下降，在较低温度下有利于包合物的形成和提高稳定性。

CD包合物相当于分子胶囊，药物分子被分离而包合在CD的空腔中，从而保护药物分子免受外部环境中反应性分子的进攻，避免药物分子发生水解、氧化、异构化、聚合及酶降解等。维生素C结构中连有二烯醇，化学性质不稳定，在各种剂型中易发生降解反应。研究表明，维生素C的不稳定二烯醇结构被包合在P-CD的简状结构中，切断了维生素C与周围环境的联系，包合物的光稳定性、热稳定性、湿稳定性均增大，同时延长了药物的有效期[8]。而木犀草素p一环糊精包合物使木犀草素的稳定性得到大大提高[9]。

（三）药物多晶型的转变

同一元素或化合物在不同条件下生成结构、形态、物性完全不同的晶体现象称为多晶现象。McCrone在1965年提出的多晶型概念，强调了同一种分子在不同固态晶格中的不同填充、排列方式[10]。不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速度、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。研究了解药物的多晶现象及其性质，可保证药物在制备和贮存过程中的物理、化学性质，提高生物利用度，减少毒性，增进治疗效果，保证每批药物间的等效性，防止药物在制备或贮存中产生不良晶型而影响外观质量。

药物多晶型在稳定性方面，可分为稳定型、亚稳定型和不稳定型。稳定型嫡值小、熔点高、化学稳定性最好，但溶出速率、溶解度却最小。因此生物利用度也差;不稳定型则相反;亚稳定型介于稳定型和不稳定型之间，但贮存过久会向稳定型转变。SustarB等人曾用多种方法对诺氟沙星的多晶型和稳定性进行研究[11]。结果表明。随制备工艺的不同，诺氟沙星可有稳定、不稳定两种晶型以及无定形。对样品进行循环DSC测量后发现，在176.5℃和195.6℃时，不稳定晶型均会经历由固相到固相的不可逆转型过程，最终转化为稳定型。

多晶型可通过溶剂为媒介进行相转变。如KalinkovaGN等人对阿罗青霉素钠进行研究，发现低压冻干的阿罗青霉素钠若从乙睛中进行重结晶，会发生晶型转变，经分析鉴定，确认得到的是一种新的晶型[12]。多晶型对稳定性的影响，还表现在药物的吸湿性。如:醋炎痛的五种晶型中，1、B和111型不吸湿，而IV,V型则在较高相对湿度下缓慢地转化变为一种水合物[13]。

（四）薄膜包衣

簿膜包衣是把聚合物溶液或分散液均匀涂布在片剂、胶囊剂、颗粒剂及小丸剂等固体制剂表面，形成数微末原的整性薄膜层。簿膜包衣有许多优点:①过程一般在1-2h内完成;②材料用量大大减少，不使用太多诸如滑石粉等固体填料;③可以使用多种自动化、机械化设备如沸腾床、喷动床等进行连续操作;④衣层薄，崩解吸收快。正由于有诸多优点，所以在发达国家中早已普遍应用，已取代糖衣。

薄膜包衣工艺目前已进行水性包衣技术的研究，衣膜材料主要采取合适一些在碱性水溶液中溶解的带有竣酸基团的聚合物，如醋酸纤维素酞酸醋IY，丙基纤维素酞酸醋等。另一种技术是采用胶粒分散包衣法，即以水为分散介质，聚合物以直径50nm-0.2[Lm的胶粒悬浮于水性包衣系统，其外观呈不透明的乳白色，故称作乳胶。

进行薄膜包衣可有效地控制药物吸湿及挥发问题，溶出度也未发生明显变化，大大提高了制剂的稳定性。如美扑伪麻素片，在贮存过程中易吸湿，使片剂变色，并有晶体析出，致使含量降低。采用胃溶防潮型的欧巴代包簿膜衣后，可提高制剂的稳定性，并对溶出度几乎无影响[14];维生素C，由于分子的连二烯醇结构，易发生多种降解反应，色泽变黄，含量下降。采用丙烯酸树脂、经丙甲纤维素(HPMC)和聚丙烯酸树脂等将维生素I-制成薄膜衣片后，使其具有抗热、抗变色性能，可隔绝外界空气和延缓药物氧化，从而增加了稳定性[15,16];利用新型包衣材料欧巴代对复方甘草片进行包衣后，其抗潮湿、抗挥发性能明显增强，稳定性有较大提高[17];采用丙烯酸树脂W对香连颗粒进行包衣后，对防吸湿有较好的效果[18]。

（五）冷冻干燥

随着生物技术的高度发展，多肤蛋白质类药物不断涌现，可应用于临床的多肤、蛋白酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体成为开发重点。目前已有35种重要治疗药上市。生物技术药物的基本剂型是冻干剂。冷冻干燥技术早期主要用于生物材料的保存，其原理是利用冷冻的溶液在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态直接升华除去水分完成干燥。冷冻干燥技术可以是药物保持原有的理化性质和生理活性，且有效成分损失极少。此外，冻干制剂特有的疏松多孔结构，可以使药物易于重新复水恢复活性，而且冻干制剂含水量低，易长期稳定保存。

药物稳定性的研究是为了探测药物在贮藏期内药物质量变化的规律，保证药物在使用期内不发生明显的质量变化。通过对药物稳定性的研究，可以对每种药品或制剂选择最佳的处方、包装，并为确定贮藏条件和使用期限或有效期提供条件，同时对于新药剂型确定前设计、生产工艺的优化、药品质量控制及药效的发挥都有着极为重要的作用。

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