重型颅脑损伤合并多器官功能障碍的机制研究

张红艳李龙腾

【中图分类号】R651.1+5【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）27-0421-03

国内特别是近10余年来，车祸、建筑物垮塌、矿山意外伤等明显增多，重型、特重型颅脑损伤所占的比例由过去的10%～30%上升到50%～80%[1]。重型颅脑损伤是系指格拉斯哥评分(GCS评分)为3～8分，由外伤导致的中枢神经系统严重损害[2]。另外在重型颅脑损伤患者接受治疗的过程中或在手术后，常合并多器官功能障碍综合症(multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS)，这是患者预后进一步恶化的主要原因。

在重型颅脑损伤过程中，中枢调节系统的直接性损伤以及机体的创伤应激，导致交感-肾上腺髓质系统兴奋，体液调节与内分泌失衡。患者均可不同程度的出现应激性溃疡、急性呼吸窘迫综合症、脑心功能综合症、急性肾功能衰竭、肝功能损害等。本文将重型颅脑损伤后机体的病理生理变化综述如下。

1胃肠功能的改变

在颅脑损伤尤其是重型颅脑损伤应激状态下，高度兴奋的交感神经和迷走神经以及痉挛性收缩的胃黏膜血管，均可引起黏膜血流量减少和黏膜下动静脉短路开放，最终导致黏膜上皮缺血、缺氧，发生糜烂和出血[3]。

在颅脑损伤应激状态下，炎症因子5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)分泌增加，可刺激胃壁细胞释放溶酶体；同时分泌增多的炎性因子组胺(histamine)则加速胃酸和胃蛋白酶的分泌，两者均加重胃黏膜屏障的损害。同时，下丘脑分泌β-内啡肽(β-endorphin)增多，导致促肾上腺皮质激素释放因子增多，使肾上腺皮质激素增高，促进迷走神经兴奋性增高，从而促进胃酸、胃蛋白酶分泌增加；同时β-endorphin抑制腺苷酸环化酶，使ATP向cAMP转化减少，抑制前列腺素生成，使前列腺素与血栓素之间平衡失调。机体外源性凝血系统在颅脑损伤后被激活，导致血液凝固异常，甚至出现弥漫性血管内凝血[4]。

胃黏膜上皮细胞不断合成和释放前列腺素(prostaglandin,PG)，具有减少胃酸分泌，增加胃、十二指肠黏膜血流量和黏液/碳酸氢盐的分泌的作用，进入胃黏膜上皮细胞H+被细胞内的HCO3-所中和。颅脑损伤，机体发生应激时，一方面细胞内HCO3-由于黏膜缺血产生不足，另一方面，前列腺素的合成减少，因而细胞内的大量H+持续存在，大大减弱了胃黏膜的保护作用[5]。

胃肠功能衰竭在重型颅脑损伤后相当常见，主要的病理基础是胃肠道血液循环的不均衡性和胃肠粘膜血流量下降导致胃肠粘膜缺血、缺氧。最常见的临床表现的为中毒性肠麻痹和出血性胃肠粘膜病变。近年来的研究表明:①胃肠道应激性病变可发生于口腔至直肠的整个消化道的各个部位，其病理基础是胃肠粘膜严重灌注不足，胃部表现最为常见和严重；②在应激情况下，基础胃酸和最大泌酸度的降低，致使胃内pH值明显升高；③胃微环境的变化，导致细菌在胃内大量生长、繁殖，同时进入小肠，引起细菌移位和毒素吸收入血。因此胃肠功能衰竭导致的“瀑布源头效应”或“级联放大效应”，诱发全身炎症反应综合症(systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)的发生，SIRS又可加重胃肠功能衰竭，二者互为因果，恶性循环[6]。

2呼吸功能的改变

重型颅脑损伤患者伤后即出现意识障碍伴呼吸频率和节律的异常，提示脑组织缺氧严重，二氧化碳潴留或呼吸中枢功能衰竭。重型颅脑损伤患者并发呼吸衰竭的最常见的原因是呼吸中枢直接受损或外源性刺激影响下丘脑和脑干功能。

对于重型脑损伤的患者来说，由于呼吸中枢受损导致机体组织缺氧并伴有二氧化碳潴留，使脑细胞水肿进一步加重。颅脑损伤伴有阻塞性通气障碍的原因在于患者不能及时清除大量的肺内分泌物；另外可因误吸而出现呼吸不畅或因呼吸浅促、肺泡换气不足而形成低氧血症，低氧血症发生率高达60%～70%[7]。

急性呼吸窘迫综合症(acuterespirationdepressingsyndrome，ARDS)是颅脑损伤严重的并发症之一，主要特点是进展性发生的低氧血症。重型颅脑损伤并发ARDS的发展过程有3个分期：①初期：一般指颅脑损伤逐渐好转，病人意识稍清醒或GGS评分提高时，表现为呼吸频率增快，肺部听诊呼吸音粗糙，未闻及干湿啰音，血氧饱和度维持在100%；②进展期：病人处于深昏迷状态，GGS评分降低，呼吸频率加深加快，呼吸道分泌物增加，双肺底部可闻及湿性啰音，血氧饱和度接近100%；③终末期：病人处于深昏迷状态，各种生理反射全部消失，呼吸频率不规则，心律失常，血氧饱和度下降，出现室颤甚至死亡[8]。

3心脏功能的改变

急性颅脑损伤是神经外科多发疾病，此类患者很容易出现心律失常、心肌缺血等一系列脑心综合征表现，大大增加了死亡率和致残率。脑心功能综合征(brainheartsyndrome，BHS)是颅脑损伤常见的并发症之一，指继发中枢神经系统损伤后心脏发生心肌缺血、心肌梗塞、心律失常等改变，发生率一般为62%～90%[9]，死亡率高达66.7%[10]。

重性颅脑损伤继发脑心综合征主要的发病机制目前有多种解释。近年研究[11,12]认为急性脑部病变可直接损伤下丘脑、脑干及神经传导通路，并间接影响神经系统对心脏活动的调节和控制，出现心脏的继发性损害及心律失常；并且脑部病变时，机体处于应激状态，交感神经-肾上腺髓质系统兴奋性增强，体内儿茶酚胺类物质释放入血，直接造成心肌损伤及心律失常，同时可诱发冠状动脉痉挛，造成心肌缺血缺氧，诱发心律失常。另外，儿茶酚胺可导致心脏异位起搏点增加和心肌自律性增强，且持续增高的交感作用又引起心肌细胞内钙的聚积，加重心肌缺血，表现为异常心电图和局部心室传导阻滞等。另外，急性颅脑损伤可引起血浆内皮素(endothelin，ET)分泌增多，强烈收缩血管的同时又抑制能量代谢和乳酸转运，最终导致心肌损害和心脏衰竭。此外，某些细胞因子或炎性介质，如氧自由基、血栓素A2、前列腺素2a、内源性阿片肽增加可进一步加重心肌损伤[13]。

4肾功能的改变

重型颅脑损伤并发急性肾功能衰竭(acuterenalfailure，ARF)是神经外科重型颅脑损伤并发症之一，其病情危重、死亡率高、发病机制复杂。临床观察发现[23]：重度脑挫裂伤等颅脑损伤严重的患者，颅内血肿较大且靠近脑室或已破入脑室，并伴有中线结构明显移位者，在伤后(2～5天)可出现ARF；尿常规检查均出现红细胞、蛋白尿，24h内血清肌酐水平值高至265μmol/L，血清尿素氮水平均大于20mmol/L，血糖值明显增高。

重型颅脑损伤并发ARF可能与下列因素有关：①肾缺血和再灌注损伤：动物实验证明，脑部损伤可引起肾血管收缩，肾血流量减少，肾皮质损伤，肾小管坏死[14]。现在初步认为在严重创伤后的应激状态下，交感神经、肾上腺髓质系统强烈兴奋，腹腔内脏器官血管强烈收缩；同时，机体大量丢失细胞外液、出血、加之脱水、利尿等，致血容量下降，心排出量减少，发生肾低灌注综合征，导致功能性肾衰竭。肾缺血再灌注损伤导致肾小管上皮细胞损害、变性和坏死是器质性肾功能衰竭的主要原因[15,16]。②自由基的毒性作用：实验证明，正常生理状态下，人体内氧自由基的产生和清除处于相对平衡状态。而脑外伤后病理性氧自由基反应普遍存在，并认为是加重脑继发性损害的关键因素[17]。重型颅脑损伤时，机体内大量产生的儿茶酚胺自身氧化成儿茶酚胺红，在此过程产生大量化学反应性强的自由基如超氧阴离子自由基(O2-)、过氧化氢(H2O2)和羟自由基(OH)[18]，可损伤肾组织。③颅内压增高引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活：重型颅脑损伤后由于颅内血肿、脑水肿、脑肿胀均可引起颅内血流量减少，颅内压增高，继而导致神经内分泌调节功能紊乱，肾组织缺血损伤加重。

5肝功能的改变

急性肝功能损害(acuteliverinjury)包括肝功能衰竭、胆管炎、肝炎、及肝肾综合症，是重型颅脑损伤后常见并发症之一，临床发生率各家报道差异较大，为2%～47%[19,20]。临床研究[21]发现，肝功能损害多发生于颅脑损伤早期，颅脑损伤及脑干损伤的轻重程度、低血压、低血氧等因素与脑外伤后肝功能损害程度密切相关。主要表现为：黄疸、血清总胆红素升高、转氨酶升高、白蛋白、总蛋白降低。病情严重者可发生肝功能衰竭、肝肾综合征及肝性脑病。

目前颅脑损伤引起肝功能损害相关机制可能包括以下几点[22]：①严重颅脑损伤作为强烈的应激原作用于机体后，引起IL-1、IL-6、IL-8和TNF等大量细胞因子的释放，最终导致肝功能损害及MODS；②低氧血症和低血压性休克是颅脑损伤患者常见的合并症，可导致肝细胞缺血、缺氧，坏死；再灌注时大量氧自由基的产生，可进一步加重肝细胞损害；③肝脏作为内皮素(ET)重要的靶器官和代谢部位，颅脑损伤后血中ET含量明显增高，并通过影响肝细胞能量代谢，导致溶酶体被激活，大量自由基生成，进一步损害肝细胞功能；④严重颅脑损伤后，交感神经兴奋性增强和血浆内儿茶酚胺水平增高，可使肝血管剧烈收缩，肝脏灌注量减少，肝小叶中心部分肝细胞缺血、缺氧严重，发生坏死。

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