降糖药物对糖尿病骨代谢的影响

赵豫梅宋滇平

（昆明医科大学第一附属医院糖尿病科云南昆明650032）

【中图分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）35-0035-02

随着人们生活方式的改变和人口老龄化，我国糖尿病患病率显著增加，据2007-2008年流行病学调查估计我国20岁以上的成年人中糖尿病患病率为9.7%,成人糖尿病总数达9240万，已成为世界上糖尿病患病人数最多的国家。据调查糖尿病患者骨质疏松的发病率远远高于非糖尿病患者，2型糖尿病患者骨质疏松的发病率为20%-60%，且骨折的危险性明显高于普通人群[1］。骨质疏松已成为糖尿病患者致残致死的重要原因。但糖尿病引起骨质疏松的机制尚未完全阐明。目前认为高血糖、胰岛素水平下降、胰岛素样生长因子1（IGF-1）减少、糖尿病慢性并发症（糖尿病肾病，糖尿病血管及神经病变）、性激素水平的降低等均会影响糖尿病骨代谢，参与骨质疏松的发生。由于糖尿病系慢性疾病，患者需长期使用降糖药物，所以这些药物对糖尿病骨代谢的影响也越来越受到人们的关注。本文就降糖药物对糖尿病骨代谢影响的研究进展做一综述。

1.胰岛素

成骨细胞表面存在胰岛素受体，胰岛素有促进骨细胞内氨基酸蓄积，刺激骨胶原合成和核苷酸形成的作用，胰岛素缺乏成骨细胞数目减少，影响骨的形成和转化［2］。胰岛素可协同PTH调节1-ａ羟化酶活性，刺激肠钙吸收。胰岛素缺乏使1，25(0H)2D合成减少，钙、镁吸收减少，从而刺激PTH分泌，致破骨细胞活性增加，骨吸收增加［3］。胰岛素还可抑制腺苷酸环化酶活性，减少环磷酸腺苷(cAMP)合成。cAMP具有促进骨吸收的作用，胰岛素缺乏cAMP升高，从而导致骨吸收增加［4］。胰岛素缺乏时，成骨细胞合成分泌骨钙素减少，使骨的矿化速率降低，骨吸收大于骨形成［5］。综上，胰岛素相对或绝对不足可能是导致糖尿病骨质疏松的重要原因之一。而外源性胰岛素是否会影响糖尿病患者的骨代谢，各项报道不一。有研究发现，糖尿病胰岛素治疗组与口服降糖药物组相比，胰岛素组骨密度明显增加，且骨钙素水平也明显高于健康对照组和口服药物组［6］。徐覃沙等［7］研究发现，早期及长期使用胰岛素治疗组骨密度较降糖药治疗组高（P＜0.01）。而对于病程大于15年的糖尿病患者，胰岛素与降糖药对其骨代谢的影响无明显差异。但也有研究发现，胰岛素治疗对2型糖尿病患者骨代谢无明显影响，而年龄、病程是影响骨密度的重要因素［8］。

2.磺脲类

磺脲类可刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，增加血浆内源性胰岛素水平。其对糖尿病骨代谢的影响，研究结果并不一致。有研究发现，磺脲类药物通过增加环磷酸腺苷来干扰磷酸酯酶催化剂的降解，同时降低竞争性抑制酶的活性，增加骨钙盐的丢失，从而导致骨量减少［9］。Meier等［10］研究发现服用不同剂量磺脲类药物的患者与对照组相比，发生骨折风险的OR值为1.16-1.26，且具有时间和剂量依赖性。格列美脲可通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路直接促进大鼠成骨细胞的增值和分化［11］。

3.二甲双胍

二甲双胍是一种经典的口服降糖药，是2型糖尿病的一线降糖药物。其对骨代谢的影响也是近几年的研究热点。Vestergaard等［12］对124655例骨折患者和373962例对照者进行的病例对照研究结果显示，口服二甲双胍者的骨折风险降低了19%。目前研究发现，二甲双胍通过多条途径影响糖尿病患者的骨代谢。二甲双胍可激活腺苷酸活化蛋白激酶和细胞外信号调节激酶信号通路，导致一氧化氮表达水平和骨形态发生蛋白-2表达量发生变化，影响成骨细胞的增生、分化和矿化［13-14］。二甲双胍可逆转由高血糖和晚期糖基化终末产物引起的骨损害［15］。通过促进多潜能骨髓基质干细胞向成骨细胞的分化过程影响糖尿病患者的骨代谢［16］。国内也进行了一些相关研究，甄东户等［17］研究发现，晚期糖基化终末产物（AGEs）培养成骨细胞导致细胞数目减少，碱性磷酸酶（ALP）活性降低，钙化结节尺寸变小,结节中钙含量降低。提示AGEs抑制成骨细胞增殖、活化和矿化。给予二甲双胍(100～500umol／L)可不同程度提高成骨细胞数量和ALP活性，促进矿化结节形成及钙沉积。提示二甲双胍可提高成骨细胞的成骨能力，减轻AGEs对成骨细胞功能的损害。魏亚兰等［18］用不同浓度二甲双胍（0、25、50、100、200umol/L）刺激体外培养人成骨细胞,发现二甲双胍可促进人成骨细胞增殖，并促进成骨细胞collagenI及LRP5mRNA表达。在200umol/L时增殖、表达最明显，呈剂量效应关系。

4．噻唑烷二酮类（TZDs）

TZDs是过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ激动剂，可以改善胰岛素敏感性。ADOPT研究［19］引起了人们对TZDs对糖尿病骨代谢影响的关注，该研究在评价降血糖药物疗效时意外发现罗格列酮会增加2型糖尿病女性患者的骨折发生率，罗格列酮组的骨折发生率为9.3%，二甲双胍和格列本脲组分别为5.08%和3.04%，其中男性患者骨折发生率没有明显区别。PROactive研究［20］发现，吡格列酮组女性患者骨折发生率为5.1%，显著高于对照组的2.5%。提示对骨代谢的影响是TZDs的共性。国内也有研究发现，连续服用20个月以上的罗格列酮或吡格列酮的女性2型糖尿病患者，腰椎、髋部、大粗隆的骨密度明显低于未服用TZDs组［21］。Wahli［22］认为PPAR-γ的激活可使骨髓造血干细胞向破骨细胞前体细胞分化，使骨髓间充质细胞向脂肪细胞分化；PPAR-γ的激活使破骨细胞前体细胞生成RXRa受体，促进c—fos基因的表达，随后刺激破骨细胞的生成。

4.胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物和二肽基肽酶（DPP）-Ⅳ抑制剂

GLP-1类似物及DPP-IV抑制剂是近年来研发的新型降糖药物，由于上市时间不长其对骨代谢影响的临床研究不多，但越来越多的实验结果显示，以肠促胰素为基础的治疗对骨代谢具有潜在的促进作用。Yamada等［23］通过建立敲除GLP-1R的大鼠模型，研究GLP-1对骨代谢的调节作用，结果显示缺乏GLP-1R的大鼠体内骨皮质减少，骨脆性增加，尿中的脱氧吡啶啉水平升高，而降钙素mRNA的表达则被抑制，同时破骨细胞数量增加、骨吸收活动增强。

因此认为，GLP-l可以抑制骨吸收过程。进一步研究发现甲状腺c细胞中也表达GLP-1受体，GLP-1类似物exendin-4可通过GLP-1R增加C细胞降钙素mRNA的表达，刺激降钙素的分泌，由于降钙素是破骨细胞骨吸收的强抑制因子，所以认为GLP-1对骨吸收的抑制作用是通过降钙素间接介导的。Nuche-Berenguer等［24］对实验大鼠持续皮下泵入GLP-l，3天后骨钙素(OC)、骨保护素(OPG)mRNA水平以及OPG与其受体激动剂RANKL的比值都有了不同程度的提高。且胰岛素和甲状旁腺激素水平无明显变化，说明GLP-1表现出独立于胰岛素和甲状旁腺激素之外的促进骨形成作用。王婷等［25］向体外培养的人成骨细胞中加入GLP-1类似物（利拉鲁肽），结果显示GLP-1类似物能促进人成骨细胞增殖。

DPP-Ⅳ抑制剂可抑制DPP-Ⅳ对肠促胰素的水解，提高活性肠促胰素的浓度。一项包括11880例使用DPP-IV抑制剂的患者的荟萃分析［26］发现DPP-IV抑制剂可以减少骨折发生率，对骨有保护作用；而且这一作用是独立于降糖作用之外的。

综上所述，现有的降糖药物对糖尿病患者骨代谢有一定的影响，有的是正向的，有的是负向的，多数目前还没有定论，有待进一步的基础和临床研究。在选择降糖药物时除了考虑降糖的效果，还应该关注降糖药物的种类、剂量、持续使用时间等对患者骨代谢的影响。对骨折的高危人群或已经发生骨折的患者，应避免选择可能引起骨量减少，增加骨折风险的降糖药物。

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