2型糖尿病患者病程与骨代谢指标及骨密度的关系

王举红刘尚全

摘要：目的：探讨病程与2型糖尿病患者骨代谢指标及骨密度的关系。方法：选取符合纳入标准的99例患者，按病程分为三组；分析和比较腰椎（L1-4）及左股骨颈（颈部）之间的骨密度（BMD）、骨钙素（BGP）、I型前胶原氨基端前肽（PINP）、β-胶原特殊序列（β-CTX）、等及其他相关资料的差异。结果：病程不同：BGP、左股骨颈骨密度、PTH、ALP等相关因素无显著差异（P＞0.05）。L1-4骨密度、PINP、β-CTX在三组之间存在显著差异（P＜0.05）。并发现TC、PINP、β-CTX与L1-4及左股骨颈的骨密度呈负相关；BMI、UA与L1-4的骨密度呈正相关；此外，病程与L1-4骨密度呈负相关。结论：病程是引起骨质疏松的一个重要危险因素，随着病程的延长，2型糖尿病患者腰椎骨折的风险增加。

关键词：2型糖尿病；病程；骨密度；骨代谢指标

AbstractObjective：Toinvestigatetherelationshipbetweenthecourseofdiseaseandbonemetabolicmarkersandbonemineraldensityinpatientswithtype2diabetes.Methods：Atotalof99patientswhomettheinclusioncriteriawereenrolledandpidedintothreegroupsaccordingtothecourseofthedisease.Bonemineraldensity（BMD）andosteocalcin（BGP）betweenthelumbarvertebrae（L1-4）andtheleftfemoralneck（neck）wereanalyzedandcompared.，TypeIprocollagenaminoterminalpropeptide（PINP），β-collagenspecificsequence（β-CTX），andotherrelateddata.Results：Thecourseofdiseasewasdifferent：therewasnosignificantdifferenceinBGP，leftfemoralneckbonemineraldensity，PTH，ALPandotherrelatedfactors（P>0.05）.L1-4bonemineraldensity，PINP，andβ-CTXweresignificantlydifferentbetweenthethreegroups（P<0.05）.ItwasfoundthatTC，PINP，β-CTXwerenegativelycorrelatedwithbonemineraldensityofL1-4andleftfemoralneck；bonemineraldensityofBMI，UAandL1-4waspositivelycorrelated；inaddition，thecourseofdiseasewasnegativelycorrelatedwithL1-4bonedensity.Conclusion：Thecourseofdiseaseisanimportantriskfactorforosteoporosis.Asthediseaseprogresses，theriskoflumbarfracturesintype2diabetespatientsincreases.

Keywordstype2diabetes；courseofdisease；bonedensity；bonemetabolismindex

1.引言

2型糖尿病（T2DM）和骨质疏松症（0P）都是常见的内科代谢性疾病，患病率在不断升高。到2030年全球的糖尿病发病率预计将上升至4.4%，其中T2DM占90%-95%。根据JAMA发布的最新数据，成人糖尿病总患病率高达10.9%[1]，有年轻化发展的趋势。另外长期暴露于T2DM，可导致糖尿病性骨质疏松性骨折的发生率显著增加，发病率可高达20%~60%，其机制复杂，幷受多因素影响，包括骨骼因素（如：受损的骨强度或骨质量、骨转换抑制、皮质孔隙度增加等）和非骨骼因素（贫血、肥胖、视力下降、运动和平衡受损、血糖控制不佳、病程等）[2-3]，不仅患者的生活质量降低，也给家庭和社会带来严重经济负担。本文旨在回顾性研究病程对T2DM患者骨代谢指标及骨密度的影响。

2.对象与方法

2.1对象

选取2017年1月至2018年1月在合肥市某三甲医院内分泌科收治的99例T2DM患者。纳入标准为：所有患者均符合2011年美国ADA糖尿病诊断标准[4]。排除标准：①1型糖尿病、妊娠糖尿病、其他特殊类型糖尿病和糖尿病急性并发症；②其他影响骨代谢及骨密度的疾病：如甲状旁腺功能亢进、库兴综合征、性腺机能减退、甲状腺功能亢进、血液系统疾病、风湿性疾病、营养性疾病、肝病、肾病、肿瘤等；③使用影响骨代谢及骨密度药物：如阿仑膦酸钠、双磷酸盐、糖皮质激素、利尿剂、抗惊厥药、甲氨蝶呤类免疫抑制剂等；④长期卧床及近2年内发生过骨折等。

2.2方法

2.2.1一般临床资料：记录入选者的性别、年龄、病程、身高、体重，并计算体重指数（BMI）。

2.2.2生化指标的测定：采集禁食至少8小时的外周静脉血，用全自动生化分析仪检测：血钙（Ca）、总胆固醇（TC）、甘油三脂（TG）、尿酸（UA）、碱性磷酸酶（ALP）；采用放射免疫法测定：糖化血红蛋白（HbA1c）、甲状旁腺激素（PTH）；用ELLSA法测定：骨钙素（BGP）、I型前胶原氨基端前肽（PINP）、β-胶原特殊序列（β-CTX）。

2.2.3骨密度的测定：采用双能X线骨密度仪（美国公司生产）测定腰椎（L1-L4）及左侧股骨颈（neck）的骨密度（g/cm2）。

2.2.4分组：根据病程长短分组分为A组（病程＜10年）63例；B组（10≤病程＜20年）25例；C组（病程≥20年）11例。

2.3统计学分析

用SPSS17.0软件进行统计学分析，3组间比较采用单因素方差分析，相关分析采用Pearson相关分析，计量资料以均数±标准差表示，P＜0.05差异有统计学意义。

3.结果

3.1一般临床资料及生化指标的组间比较

三组间年龄、BMI、UA、TG、TC、Ca、HbA1c%等相关指标比较差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1一般临床资料及生化指标的组间比较

4.讨论

4.1T2DM和OP

随着社会迈入老龄化阶段，T2DM和OP已成为全球性公共健康问题。骨质疏松是全身性骨病，其特征骨量减少、骨组织微结构损害、骨强度降低、骨脆性增加。早期筛查和诊断主要凭借骨密度和骨代谢指标（包括骨形成标志物，如：PINP、BGP是反映成骨细胞活性；骨吸收标志物，如β-CTX是反映破骨细胞活性）。骨和能量代谢紧密相连，糖代谢紊乱严重影响骨代谢，直接和间接影响内分泌回路控制，导致骨折风险增加[5]。近年来多项研究表明[6-8]，糖尿病患者骨折的风险明显增加，尤其是脊椎骨折和髋部骨折，造成了巨大的经济负担。

T2DM引起OP的原因是复杂的、多因素的，可能的机制有：①细胞内长期受高糖刺激，致使晚期糖基化终末产物（AGEs）增多，一方面通过还原糖和胺残基之间非酶反应产生的多种化合物，替代原始胶原蛋白的作用，降低骨强度；另一方面可通过降低Osterix表达和部分上调AGE受体的表达，抑制细胞生长和诱导细胞凋亡来抑制基质细胞的成骨分化，从而增加骨折的风险[9-10]；另外高糖可直接诱导间充质干细胞向脂肪细胞分化，但不能诱导向成骨细胞和成骨样细胞分化，骨形成减少，引起骨密度降低。②长期高血糖引起骨微结构改变，使皮质骨厚度变薄、骨髓小梁间距离增宽、皮质孔隙度增加而降低骨强度[11]；③T2DM患者血循环中硬化蛋白数量显著增加，可与LRP5和LRP6结合，抑制Wnt／β-catenin信号通路，使成骨细胞增殖、分化和寿命减少，影响骨形成[12]。④长期血糖控制不佳易发生糖尿病微血管并发症，致血清中5-羟色胺增多，抑制骨形成和骨吸收。以上这些机制都减少骨形成或增加骨吸收，进而诱导糖尿病性骨质疏松症的发生。

4.2病程与OP

本研究结果显示以病程不同分组，PINP、β-CTX与L1-4的骨密度有统计学差异，经相关分析发现病程、PINP、β-CTX与L1-4的骨密度呈负相关；得出随着病程的延长，腰椎骨密度降低，相关影响骨代谢的指标有PINP和β-CTX。这可能是由于病程越长，血糖控制不佳，细胞体液呈持续高血糖状态，继而影响成骨细胞和破骨细胞的活性，骨密度降低，骨折的风险增加。Majumdar等人的队列研究[13]发现：无论病程长短，T2DM患者的髋部骨折风险增加，但当病程超过10年时骨质疏松性骨折的发生风险显著升高；遗憾的是，目前世界卫生组织骨折风险评估（FRAX）最新工具都无法预测该风险的程度。Tsentidis等人的多变量横断面分析显示[14]：病程是骨量降低的主要危险因素之一，并与腰椎和全身骨密度均呈负相关，其结果与本实验研究结果具有类似性。同时，在Wang等人[15]的对糖尿病患者随访长达20年的前瞻性研究中得出：不管病程长短，糖尿病与椎体骨折风险间存在明显的关系；且在病程较长的患者中，两者的关系更为紧密，表明椎体骨折的风险可能随着病程时间的增加而增加。相关文献显示，糖尿病患者骨质疏松性骨折风险升高，可与其呈低骨转换状态（基质附着减少以及破骨细胞活性降低，从而减少骨的形成）有关，而与病程呈负相关[16]。García-Martín等人发现，血循环中硬化蛋白数目与糖尿病病程呈正相关[17]，可通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，抑制骨形成；其他学者发现，腰椎椎体骨折危险的增加与其水平有关[18]。有研究认为糖尿病病程与骨折风险之间呈现出双相模式，新诊断的糖尿病患者风险减少，可能是由于早期胰岛素与IGF-1同源性引起的高胰岛素血症导致骨强度增加有关，但长期暴露于糖尿病骨折的风险明显增加；与其观点不同的是Martinez-Laguna等人[19]发现，新诊断的T2DM患者即使在疾病的早期阶段，髋部骨折的风险也增加了20%。此外T2D合并OP骨折风险的增加，还与随着疾病病程的延长，糖尿病的并发症（糖尿病性微血管病变、大血管病变、神经病变、低血糖）、肌少症增加导致的跌倒发生率升高有关。

4.3其他因素与OP

本研究中，2型糖尿病患者的年龄不影响骨密度水平，而国内外的研究表明，年龄是骨质疏松的独立危险因素，本研究与其结果不同，可能是与其患者例数较少，年龄分布不均有关。研究结果得出PINP、β-CTX与L1-4及neck的骨密度呈负相关，而PINP、β-CTX是骨代谢的特异性敏感性指标，反映破骨细胞和成骨细胞的活性，提示监测血清中的该指标可早期筛查和诊断T2DM合并OP，Ding等人临床分析的结果与其一致[20]。本研究还发现TC与L1-4及neck的骨密度呈负相关，可与高脂血症促使机体内氧化应激的增加，骨髓细胞线粒体紊乱，骨代谢受损；降低骨髓间充质干细胞系移植的效率，抑制骨再生有关，同时提示脂代谢紊乱也是骨质疏松的危险因素。目前BMI对骨转换、骨密度、骨折风险影响观点尚不一致，本研究结果示：BMI与L1-4的骨密度呈正相关，提示高BMI对骨质疏松可能有保护作用。研究表明[21]，尿酸对骨质疏松有保护作用，与本研究结果一致，可能机制有：尿酸可通过降低骨转换率和抗氧化应激，抑制破骨细胞的活性及骨吸收，减少骨丢失；还可促进人骨髓间充质干细胞的增殖和成骨分化，抑制其向脂肪分化，从而增加骨密度。

5.总结

综上所述，骨质疏松症是受多因素影响的，其中糖尿病病程可能是糖尿病性骨质疏松骨折风险增加的决定因素之一，故对处于糖尿病前期的患者应尽早给予干预措施，延缓进一步进展成为糖尿病患者，而何时确定实施预防措施来降低骨折风险仍需进一步研究。此外，对糖尿病患者常规监测骨代谢敏感性指标（PINP、β-CTX）和骨密度，也有助于骨质疏松症的早发现和早诊治，以便尽早采取适当的干预措施降低骨折的发生。

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[作者简介]王举红，女，研究生；

[通信作者]刘尚全，男，博士，副主任医师