三维适形剂量递增放疗联合化疗治疗III期非小细胞肺癌的I期临床试验

邹雨荷

【摘要】目的探讨三维适形剂量递增放疗至74GY联合化疗治疗不能手术的III期非小细胞肺癌的可行性以及患者是否从中受益。方法22例没有手术切除的III期患者入组，放疗第1天开始化疗，放疗期间予同期化疗2周期，放疗结束后继续巩固化疗2周期。化疗方案全部采用TP方案（泰素135-175mg/m2,卡铂AUC=5～6，3～4周为一周期）。三维适形放疗剂量递增至64－74GY(2GY/次/日，5次/周),以出现3级或以上的放射急性反应为限制剂量递增的标准。结果20例(91%)患者放疗剂量安全递增到74GY，有19例(87%)患者至少完成3周期化疗。总有效率70%(14/20),1年、2年的生存率分别为65％，50％。3/4级放射性损伤的发生率15％（3/20。其中2例放射性肺炎，1例放射性食管炎）。结论三维适形放疗剂量递增至74GY联合化疗治疗是可行的，患者可获得较好的近期疗效和可接受的毒副反应，期待进一步的临床试验。

【关键词】非小细胞肺癌，三维适形放射治疗，剂量递增，化学治疗

APhaseIofDose-escalationthoracicconformalradiationtherapywithchemotherapyinunresectablestageIIIA/Bnonsmallcelllungcarcinoma

[Abstract]objectiveToexplorethefeasibilityofthoracicconformalradiationtherapy(TCRTdoseescalatedfrom64to74Gy)combinedwithchemotherapyinStageIIIunresectablenonsmallcelllungcarcinoma(NSCLC)andwhetherthepantienttobenefitfromit.MethodsTwenty-twopatientswithunresectableStageIIINSCLCwereincluded.Patientsreceived2cyclesofconcurrentand2cyclesofconsolidationcarboplatin(areaundertheconcentrationcurve[AUC],5~6)andpaclitaxel(135-175mg/m2over3hours)every21~28days.OnDay1,PatientsreceivedconcurrentTCRTandTheTCRTdosewasescalatedfrom64to74Gy.Thecriteriaforcessationoffurtherdoseescalationwasthatthepatientdevelopedmorethanorequaltograde3radiation

Damag.ResultsTherearetwentypatientswhosedoseescalatedto74GY;Nineteenpatientscompletedatleastthreecyclesofchemotherapy.Theoverallresponseratewas70%.Survivalratesat1,2yearswere65%,50%,respectively.ThemajortoxicitywereRadiationesophagitisandpneumonitis,however,only15%developedGrade3/4RadiationdamageusingRadiationTherapyOncologyGroupcriteria.ConclutionsIncorporationofTCRTwithconcurrentandconsolidationcarboplatin/paclitaxelisfeasible,anddoseescalationofTCRTto74Gyispossiblewithacceptabletoxicity.Overallresponseandrecentsurvivalratesareencouraging.Lookforwardtofurtherclinicaltrials.

[Keywords]nonsmallcelllungcarcinoma;thoracicconformalradiationtherapy;doseescalated;chemotherapy

【中图分类号】R734.2【文献标识码】A【文章编号】1673-7245（2016）-08-089-04

肺癌发病率和死亡率呈急剧上升趋势[1-2],非小细胞肺癌占肺癌总数的85%，其中无法手术切除的III期患者约占30%～40%[3]。以往放射治疗被认为是局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗方法，但常规放疗的疗效较差，治疗失败的主要原因是局部复发和远处转移[4－6]。临床研究显示，随着放疗剂量的增高，局部控制率提高[7－12]，放射治疗联合化疗可提高生存率[13－15]。基于以上研究，本试验采用三维适行放疗剂量递增至74GY并联合化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌，观察其近期疗效及毒副反应，试图探讨其可行性及患者是否从中受益。

1资料与方法

1.1入组条件：①年龄大于18岁小于75岁；②卡氏评分(KPS)≥70分；③经组织学或细胞学检查证实为NSCLC；④临床分期为IIIA～Ⅲ期B(UICC，1997)，无恶性胸腔积液；⑤因内科原因不能手术或手术不能切除或不愿手术治疗者；⑥无放化疗禁忌证。

1.2化疗方法：放疗第1天开始化疗，放疗期间予同期化疗2周期，放疗结束后继续巩固化疗2周期。化疗方案全部采用TP方案（泰素135-175mg/m2,卡铂AUC=5～6，3～4周为一周期）。治疗后常规应用集落刺激因子，治疗过程中定期复查血象、肝肾功能，心电图及胸片。

1.3放疗方法：放疗开始于化疗第1天，治疗前经体膜固定后CT模拟机定位扫描，三维适形放射治疗计划设计采用Venis,CMS3.21版计划系统，射线为6MV-X线，根据CT纵隔窗、肺窗勾画可视肿瘤，及>10mm的纵隔淋巴结作为GTV1，GTV1前后左右方向及上下方向外放8mm,并根据解剖结构调整后形成PTV1,采用前后对穿，放疗40(2GY/F，5F/W)，后重新拍CT模拟定位片，并按上述方法重新设GTV2,CTV2,PTV2，采用3－5个共面适型照射野，放疗剂量递增至64－74GY（2GY/次）。以出现3级或以上的放射急性反应为限制剂量递增的标准。重要器官的轮廓勾画包括左右肺、食管、脊髓和心脏体积等。心脏平均受照量≤20GY,脊髓剂量≤45Gy。

1.4观察项目及评价标准:本研究的观察项目是有效率、生存率和毒副反应，按照WHO（1981）疗效评价标准评定近期疗效，按RTOG(1997)评估正常组织的急性及晚期反应，药物不良反应按WHO(1998)抗癌药物毒性分级标准进行评价。治疗结束后2月统计有效率，生存时间从治疗开始计算。

1.5随访及统计方法：随访时间从治疗结束开始算起，生存率均采用Kaplan-Meier法计算，应用统计软件SPSS13.0。

2结果

2.1一般资料：2005.5－2007.5月共有22位患者入组，其中男13例(59%)，女9例(41%)。年龄37－68岁，中位年龄52岁。IIIA期8例(36%)，IIIB期14例(64%)。鳞癌15例(69%)，腺癌6例(26%)，大细胞癌1例(5%)。V20<25%的4例（18%），V20在25%～36%的患者17例(77%)，V20>36%的患者1例(5%)。剂量递增至70GY和72GY时分别有1例患者出现3级放射性肺炎,V20分别为38%，34%。其余20例(91%)患者放疗剂量均递增到74GY(2GY/次/日，5次/周)，中位完成放疗时间5.7周（5.3－6.5周）。有16例(73%)患者完成4周期化疗，3例(14%)患者完成3周期化疗。2例(13%)患者仅完成2周期同期化疗。治疗结束时17例(77%)患者临床症状缓解。

2.2随访情况及近期疗效：本研究仅统计放疗剂量递增至74GY的20位患者。随访时间6－25个月，有1例患者随访6.1个月时死于意外，有1例患者随访至18.6个月时失访。总有效率70%(14/20),其中CR15%（3/20），PR65%(13/20),有2例患者治疗后出现病情进展。1年、2年的生存率分别为68％，46％。生存曲线如图2－1。

图2－1完成剂量递增放疗至74GY的20例患者的近期生存曲线图

2.3急性毒副反应：常见的急性毒副反应有骨髓抑制、放射性肺炎、放射性食管炎等。骨髓抑制的发生率100％，其中I/II度发生率85％（17/20），III/IV度白细胞降低发生率5％（2/20），III/IV度血小板降低发生率5％（1/20）。放射性肺炎的发生率80％（16/20）,其中1/2级发生率65％（13/20），3/4级的发生率10％（2/20），其V20分别是35％，32％。放射性食管炎的发生率60％（12/20）.其中I/II级损伤11例（55％），III级损伤1例（5％）。经对症支持治疗后，毒副反应均明显减轻。具体见表1。（暂略）

晚期放疗损伤：有2例患者在放疗结束3月，5月时出现2级放射性肺炎，有2例患者分别在放疗结束4月，9月时出现2级放射性食管炎，无3级以上的晚期放疗损伤出现。

3讨论

1982年，RTOG发表了一篇关于常规放射治疗非小细胞肺癌的研究(RTOG73-01)[4]，该研究共纳入378位病例，比较了40GY,50GY,60GY三组剂量的治疗疗效，结果显示60GY组的近期生存率以及局部控制率均优于低剂量组，从而奠定了放射治疗作为局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗模式。然而，常规放疗由于其技术的局限性，总剂量难以提高，一般在60GY左右，治疗后病人的中位生存期仅9－11月，5年生存率仅3％－10％[4－6]。随着科技的进步，三维适行放射治疗技术开始应用于临床，3DCRT可以使高剂量分布的形状与肿瘤的形状一致，减少周围正常组织的损伤，为肿瘤局部剂量的提高创造条件，对大多数上皮性肿瘤，照射剂量与局部控制率存在正相关，剂量越高，局部控制率越高。1995年，Grogery等[16]率先报道了37例III期NSCLC的3DCRT的结果，中位总剂量66GY(60-70GY)，中位生存期19.5月，1、2年的生存率分别为75％，37％。在国内相关临床研究中，大多数应用三维适型放射治疗将放射剂量提高到70GY，也取得比常规放疗较好的近期疗效及较低的放疗副反应[17-18]。然而放疗剂量是否可继续提高？近年来，应用3DCRT的剂量递增临床试验逐渐成为研究热点。在目前已完成的I/II期研究中（尚无III期临床）[7-12]，结果均提示剂量可递增70GY以上并有更好的生存获益和可耐受的毒副反应。其中比较大型的研究有3个，分别是RTOG组织[7]，Michigan大学[8]以及MSKCC研究中心[9]所发表。三个研究的分组标准各有不同，KennethE等[9]将其统一划分标准，认为各研究的分组其实均是按小肿瘤，中等大小的肿瘤和大肿瘤划分，肿瘤越小递增的剂量越高。三个研究中没有专门针对III期NSCLC的剂量递增的统计，我们认为III期NSCLC绝大部分属于中等大小的肿瘤，对于中等大小的肿瘤（V20大于25％小于36％），以上三个研究的递增剂量分别为77.4GY,75.6-84GY,84GY。剂量均高于74Y，但研究没有考虑到化疗的因素。KongFM等[8]在报道中指出小肿瘤病灶照射74GY才有助于改善总生存率，RosenzweiqKE等[19]的研究中III期患者占总病例90％，将剂量安全递增到70.2GY-75.6GY。MarkA等[20]的I期临床研究中对III期患者也将剂量递增到74GY。根据以上资料，我们的I期研究将不能手术的III期NSCLC的递增剂量定于74GY。试图探讨三维适行剂量递增至74GY联合化疗治疗不能手术的III期NSCLC的可行性及患者是否从中受益。

有关化疗在III期NSCLC中的应用，多数临床研究显示，放射治疗联合化疗能够提高生存率。对于化疗和放疗的联合方式以及何种化疗药物更有效的争议一直不断，近年来的几个III期临床均显示，同步放化疗比序贯放化疗有更好的长期生存率[13-15]，同步放化疗逐渐成为局部晚期非小细胞肺癌的的治疗模式。因此本研究也在放疗同期进行化疗，化疗方案选择了近来应用比较广泛的泰素/卡铂方案。（需要说明的是目前被广泛应用的同期泰素/卡铂方案是每周小剂量，而本研究应用的是3周标准治疗方案，我们认为前者似乎更侧重于放疗的增敏，后者可能更侧重全身治疗。而且就目前国内的基层医院情况，3周化疗可能更方便执行。）但是从肿瘤内科的角度认为，在同步放化疗中仅接受两个周期的化疗作为全身治疗，治疗强度似有不足，因此本研究在同步放化疗后继续巩固化疗满4周期。

本研究结果显示，在III期NSCLC患者中，95%（21/22）的患者V20<36%,91％（20/22）的患者剂量递增至74GY，73％（16/22）的患者完成4周期化疗。在完成放疗剂量74GY的20位患者中，总有效率70％（14/20），1年、2年的生存率分别为68％，46％。3/4级放射性损伤的发生率15％（3/20。其中2例放射性肺炎，1例放射性食管炎），血液学毒性方面，I/II度骨髓抑制发生率85％。此结果与MarkA的研究结果相似，MarkA等[21]在I期研究中共纳入62例III期NSCLC患者，行泰素/卡铂的2周期诱导化疗后予泰素/卡铂的同期放化疗，放疗剂量逐渐递增至74GY，结果显示：总有效率52％，1、2、3、4年的生存率分别71%,52%,40%,36%。3/4级放射性损伤发生率8％。

目前研究结果表明对于不能手术的III期非小细胞肺癌，三维适形放疗剂量递增至74GY联合化疗治疗是可行的，患者可获得较好的近期疗效和可接受的毒副反应，但由于本研究病例数较少，且远期疗效有待观察。结果可能有一定的局限性。我们期待进一步的临床试验结果。

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