肿瘤新生血管及分子靶向治疗新策略

杨君田金霞

【摘要】目的：探究肿瘤新生血管及分子靶向治疗策略。方法：分析并总结肿瘤新生血管及分子靶向治疗的方法，肿瘤靶向治疗主要以干细胞靶向治疗为主，包括针对肿瘤干细胞表面标志物靶向治疗、针对信号传导通路的靶向治疗、肿瘤干细胞诱导分化实验的靶向治疗、肿瘤干细胞微环境靶向治疗、靶向肿瘤干细胞免疫治疗法等。结果：干细胞靶向治疗通过信号传导、诱导分化、干预微环境、免疫疗法可以有效抑制肿瘤细胞生长，是一种可行的肿瘤治疗方法。结论：肿瘤新生血管与靶向治疗依然处于研究与发展阶段，仍需要大量实验验证，才能为恶性肿瘤治疗提供切实可行的策略。

【关键词】肿瘤新生血管；分子靶向治疗；策略

在1789年就有研究人员提出了血管生成，用来对血管新生过程进行描述，但是对于肿瘤新生血管报道非常少见。直到2005年，第一种抑制肿瘤血管药物Avastin靶向内皮生长因子出现，并且我国自主研发了重组人血管内皮抑制素“恩度”。当前，肿瘤治疗有了更多新的方法与策略并开始得到广泛接受，也成为肿瘤研究的重点，全世界有超过100多家生物与制药公司开始研发并生产抗血管药物，为肿瘤新生血管及分子靶向治疗奠定了基础。

1肿瘤干细胞靶向治疗

1.1针对肿瘤干细胞表面标志物靶向治疗

不同组织的CSCs表面标志物有着不同之处，比如，CD34、CD123等，均为急性髓系白血管肿瘤干细胞的标记物；乳腺癌肿瘤干细胞标记物为CD44；结肠癌肿瘤干细胞标记物为CD133、ALDH，胰腺癌的肿瘤干细胞标记物为ESA。有研究人员发现，CD44单克隆抗体可以将慢性粒细胞性白血病及急性骨髓性白血管在红干细胞增殖减弱，原因可能为将CSCs的归巢阻断了[1]。通过克隆抗体与短发夹RNA技术对CD24表达下调，该实验使结肠癌细胞侵袭与增殖的能力大大减弱，由此可以发现，CSCs表面特异性标志物是对抗肿瘤干细胞治疗肿瘤的有效方法。

1.2针对肿瘤干细胞信号传导通路的靶向治疗

1.2.1肿瘤干细胞信号通路

使用RNAi技术或者克隆抗体等方法可以靶向作用肿瘤干细胞，包括使用神经细胞黏附分子L1CAM可以将脑癌干细胞的增殖能力与跟新能力增强，通过过度活化作用可以诱发肿瘤。相关研究也显示，NF-B信号通路可介导肿瘤生长与浸润以及转移，还可以对c-myc上调，促进CSCs的增殖，对bcl-2下调，对CSCs的凋亡进行抑制[2]。另外一方面，BMP信号通路可以产生细胞增殖抑制的信号，进而对干细胞增殖进行抑制，还能促进干细胞分化，为此，将该通路激活是防止CSCs增殖的重要手段。

1.2.2基于信号通路的靶向治疗

咔唑衍生物BMVC能够通过移植β-catenin表达对肿瘤细胞迁移与侵袭进行阻碍，提示了该药物可以对肿瘤干细胞的增殖进行抑制。采用Notch通路抑制剂GSI-18可以将髓母细胞CD133+的细胞比例减少。蛋白酶抑制剂MG-123可以对NF-B通路进行抑制，促使CSCs死亡。雷帕霉素以及HS-116、依维莫斯均具有非常明显的对PI3K/Akt/mTOR信号通路活化的作用；由此，通过使用不同信号通路抑制剂可以对CSCs多通路的活化与异常表达进行抑制，进而发挥显著的抗癌效果。

1.3肿瘤干细胞诱导分化实验的靶向治疗

使用全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病，可以发现白血病细胞生长受到抑制，且开始出现良性的分化状态；组蛋白去乙酰化酶抑制剂是一种诱导划分作用非常明显的抗肿瘤药物；使用曲古抑菌素A作用于人骨肉瘤MG-63细胞，肿瘤细胞的生长明显受到抑制[3]，且开始出现良性分化效果，软琼脂集落开始大面积形成。以上均显示了诱导干细胞也是恶性肿瘤的有效治疗方法。

1.4肿瘤干细胞微环境靶向治疗

肿瘤干细胞处于低氧、高压或者低PH值得环境下会滋生大量的生长因子，且这种环境会有大新生血管形成，这与肿瘤细胞的增殖与侵袭以及转移有着相关性。由此，对肿瘤干细胞微环境靶向治疗采取干预微环境的方式可以达到肿瘤治疗的效果，可以与CSCs相互作用从而防止肿瘤发展。微环境血管内皮生长因子（VEGF）也可以诱导血管再生，也是造成肿瘤细胞转移与浸润的重要原因，可以作为CSCs的靶标[4]。

1.5靶向肿瘤干细胞免疫治疗法

CSCs是一种非常强的免疫抑制细胞，包括IL-4与Treg细胞等具有耐受作用的细胞因子，可以对免疫应答产生进行有效抑制，可以在结肠干细胞中将IL-4与受体IL-4R表达检测出来，IL-4可以对具有生长抑制能力的细胞因子进行阻断与诱导凋亡，显示了CSCs可以通过自身分泌IL-4对肿瘤细胞凋亡进行抑制，H有效对免疫耐受进行诱导。认为促免疫系统CSCs应答也是恶性肿瘤的主要治疗方法，可以对CSCs进行分离与钝化，在辐射后回输入到体内，这样可以使CSCs的活性逐渐丧失，还能有效对宿主特异性的免疫反应进行刺激[5]；基因编码的T细胞受体的引入或者肿瘤抗原嵌合受体，可以将量造血干细胞作为白血管的治疗靶点，可以使受限的肿瘤免疫细胞因子活性丧失，也是一种诱导免疫应答的治疗方法。

2结语

鉴于常规肿瘤治疗方法不能对CSCs有效灭杀，由此，开发出针对CSCs的靶向治疗有利于将恶性肿瘤治疗效果提高，防止肿瘤复发与转移，降低耐药性。但是，肿瘤干细胞靶向治疗恶性肿瘤依然有不完善之处，需要进一步明确干细胞表达表面标志物，且需要明确自我更新信号通路在正常干细胞中发挥的作用等，如何才能保护肿瘤干细胞不受损等，这些都是未来研究的重点与难点。

参考文献：

[1]高会乐.基于不同靶向策略的脑肿瘤靶向递药系统设计及评价[D].复旦大学，2013.

[2]位红芹.基于KDR为靶点的靶向超声微泡对肿瘤新生血管分子显像的研究[D].南方医科大学，2012.

[3]麦俊华.基于Tie2的抗肿瘤及新生血管靶向药物输送系统研究[D].上海交通大学，2010.

[4]高建军.肝癌治疗潜在靶点c-Met及肿瘤靶向治疗效果及机制研究[D].山东大学，2012.

[5]郭俊良，郑巧，雷馨.抗肿瘤新生血管分子靶向治疗现状与进展的综述[J].中国卫生产业，2013，01：89.