浅谈质子泵抑制剂的临床应用及进展

彭锡兰

【摘要】目的：探讨质子泵抑制剂的临床应用及进展。方法：复习相关文献，总结PPI的临床应用适应症及酸相关疾病的预防治疗.结果：质子泵抑制剂是极强的抑制胃酸分泌的药物，其特殊性抑制酸作用决定了其为临床不可或缺的必备药品之一。

【关键词】质子泵抑制剂；酸相关性疾病；临床应用

质子泵抑制剂（protonpumpinhibitors，PPI）即H+/K+__ATP酶抑制剂，PPI为苯并咪唑类衍生物。在受体和第二信使的作用下，位于胃壁细胞分泌管上的H+/K+__ATP酶分解ATP获得能量，勇过H+/k+转运机制，将胞浆内H+泵入胃腔，再与CL-形成胃酸。PPI能够特异性和非竞争性地作用于H+/K+__ATP酶，阻断各种原因所致壁细胞泌酸的共同，最终环节，具有强力的抑酸作用。临床应用的PPI多为弱碱性药物，其原药活性极小，在肠道吸收入血后转运至胃黏膜壁细胞，最后到达分泌管和酸性腔，该处PH<1，使原药在此被质子化而带有正电荷并不断的聚集，且转化为具有生物活性的次磺酸和次黄酰胺后，再与H+/K+__ATP酶的巯基脱水偶联形成一个不可逆的共价二硫键，从而抑制该酶的H+/K+__ATP转运机制，发挥抑制酸分泌作用。PPI临床广泛应用于各种酸相关疾病的治疗。目前PPI药物主要有奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑，埃索美拉唑，瑞代拉赞，艾普拉唑，此外有些药物正处于临床或临闲前研究中，如艾沙拉唑等。近年来随着对PPI的研究不断深入，在新化合物，新剂型以及新的临床治疗方案上取得了很大的进步。本文就PPI的药理作用机制和临床应用及进展作一简要介绍。

一、治疗消化性溃疡

消化性溃疡（pepticulcer）是指胃肠道黏膜在消化道内胃酸和胃蛋白酶的腐蚀作用下发生的溃疡，其深度达到或穿透黏膜肌层。胃和十二指肠溃疡是常见的消化性溃疡，其治疗原则主要是降低胃酸。PPI作为“前体药”在酸性环境中活化，活化后特异性作用于胃壁细胞质子泵（H+/K+__ATP），阻断胃酸分泌，服药一周均可抑制24小时胃酸量的90%。PPI抑酸作用强，特异性高，持续时间长，主要用于酸相关疾病的治疗。适应症主要包括胃溃疡，十二指肠溃疡，反流性食管炎，卓－艾综合症，吻合口部溃疡。PPI治疗十二指肠溃疡，胃溃疡及反流性食管炎的4周，8周愈合率均明显优于H2受体阻滞剂。由于其强力的抑酸作用，使一些以前需要手术治疗的溃疡病经过此类药物治疗可得到治愈。对于临床上的难治性和顽固性溃疡，PPI也有良好的疗效，可使90%的顽固性溃疡愈合。此外，新的分散片剂型生物利用度和胶囊相似，服用方便，可快速地在口腔中分解，易于吞咽，可随患者唾液一起咽下，有水或无水时均可以服用，无水口服和有水口服时生物利用度相似，特别适用于那些吞咽困难和老年患者，服用方便，可提高患者依从性。近年来，开发的奥美拉唑口服混悬剂是首个和唯一的PPI口服迅速释放制剂，是唯一茯准用于临床危重患者的口服PPI，可通过口胃管或鼻胃管给药，用于减少危重患者上消化道出血和短期（4~6周）治疗良性活动期胃溃疡。其起效快，作用强，能持续控制胃酸分泌，使胃液PH保持在4.0以上达18.6小时。PPI亦能有效控制胃泌素瘤患者的胃酸分泌，多数患者每日服药。

二、治疗幽门螺杆菌感染

幽门螺杆菌感染是消化性溃疡的主要原因，尤其是慢性胃炎的发生与之关系更为密切，PPI对HP有直接的杀菌作用，与抗生素有协同作用，协同的机制主要是抗生素在体外具有较强的抗HP作用，但在胃酸中易被降解，不能很好的发挥杀菌作用，PPI强力抑制胃酸分泌，使胃内PH值变大，为抗生素发挥提供了较好的PH基础，从而使不耐酸的抗生素能发挥其最大的杀菌作用。临床上PPI通常与2~3种抗生素联合应用治疗HP感染。以PPI为基础，联用克拉霉素，阿莫西林，四环素和甲硝唑中的两者三联疗法是根治HP治疗的一线方案。其中以雷贝拉唑为最强，它的硫醚衍生物能够抑制对克拉霉素耐药的HP的生长与活性，作用强于其它PPI和常用抗生素。在含PPI的三联疗法中加入铋剂成为四联疗法，可获得更高的根除率。可是，虽然四联疗法HP根除率高，用药时间短，疗效稳定，但用药过多不利于患者的依从性，故仅在其它方案无效时才应用。

三、治疗消化道出血

消化道出血是常见的并发症，胃炎，消化性溃疡等均可引起，其中大部分是十二指肠溃疡。胃酸分泌过多会影响机体凝血功能，一旦消化道出血就很难止血，胃酸还会刺激胃黏膜，不利于愈合。因此迅速有效地提高胃内PH值是治疗的关键。胃内凝血因子在PH>6时才具有正常的凝血功能，控制PH以恢复部分血小板的聚集功能，使凝血反应得以进行，又可抑制胃蛋白酶的消化作用，以利于纤维蛋白酶血栓的稳定。应用PPI可抑制胃酸分泌，提高胃内PH值，能有效改善上消化道出血的预后，并能明显减少再出血率，输血量及手术，疗效优于H2受体阻断剂。另外，PPI对消化道出血的预防也极为有效，急性脑卒中很容易并发消化道出血，这也是脑卒中死亡率较高的重要因素之一。脑卒中手术前静脉滴注质子泵抑制剂可有效预防消化道出血。相关文献证实奥美拉唑对脑卒中手术中并发消化道出血的预防效果显著。

四、保护胃黏膜

非甾体抗炎药临床上广泛用于预防和治疗心脑血管疾病，骨关节炎，类风湿性关节炎，多种发热和各种疼痛症状的缓解。但长期服用此类药物能抑制黏膜合成前列腺素，消弱细胞保护作用，增加黏膜对损伤的敏感性，引起消化性溃疡，尤其是胃溃疡。相当多的胃溃疡患者，尤其是老年人，有服用非甾体抗炎药病史。非甾体抗炎药性溃疡常无症状（50%），不少患者以出血为首发症状。PPI具有一定的胃黏膜保护作用，临床可用于预防和治疗非甾体抗炎药和应激性溃疡相关的胃黏膜损伤。也有报道用于全身麻醉过程中发生的酸吸入缩合症。

五、展望

近年来，质子泵抑制剂基础和临床研究取得了较大的进展，新一代PPI在治疗胃，食管反流病及其他酸相关性疾病时起效更快，抑酸效果更佳，可持续24小时抑酸，夜间酸突破短，药物代谢对CYP2C19酶的依赖性小，不受基因多态性的影响，泰妥拉唑，钾竞争性酸阻制剂等新一代PPI正处于研发之中。

总之，胃酸是人体食物消化必不可少的成分，机体必须把胃酸的分泌控制在一定的范围内，不能过多也不能过少，PPI在治疗酸相关疾病中发挥着重要的作用，并逐渐取代H2受体阻断剂。PPI的主要不良反应有恶心，头痛，腹泻，一般症状较轻且发生率很低。随着PPI临床应用的日益广泛以及对其药物特性及安全性的进一步认识，对临床用药的合理性应予以更多关注。

参考文献：

[1]《内科》2012年4月，第7卷第二期

[2]《中国实用医药》，2012年1月第七卷第二期

[3]《中国医院用药评价与分析》，2011.11（05）：23

[4]《质子泵抑制剂研究进展及临床应用评价》，杨雪松