胎儿生长受限的治疗

梅萍陈建玲

【摘要】胎儿生长受限是产科重要并发症之一，是围产儿死亡和发病的重要原因。该病的治疗包括：一般治疗、营养治疗以及药物治疗，其中药物治疗包括：阿司匹林、低分子肝素、5-磷酸二酯酶抑制剂等。尽管潜在疗法使用不同的策略，但许多主旨仍是通过改善胎盘循环和子宫血流来增加胎儿生长。

【关键词】胎儿生长受限；治疗

【中图分类号】R714.5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2018）34-0265-02

胎儿生长受限（fetalgrowthrestrictionFGR）是指胎儿受各种不利因素影响，未能达到遗传学上可能达到的水平，表现为足月胎儿出生体重小于2500g；或胎儿体重低于同孕龄平均体重两个标准差；或低于同孕龄正常体重的第10百分位数。

FGR是产科的重要并发症之一，其发病率为3%～10%。迄今仍为现代产科学中引起围生儿发病和死亡的主要原因。在妊娠早期[1]，母体螺旋动脉的滋养细胞侵袭改变并破坏子宫的平滑肌层，产生低阻力和高流量的子宫胎盘循环，能够进行有效的物质交换以实现最佳胎儿生长条件。滋养细胞浸润不足或不正常浸润可导致螺旋动脉不完全重塑，并持续存在高阻力和低流量循环[2-3]。受FGR影响的妊娠胎盘通过组织活检证实其子宫肌层螺旋动脉重塑存在重大缺陷[4-6]。胎儿生长受限和相关的胎盘病变，如先兆子痫、死产和胎盘早剥被认为是在早期妊娠时发生的，当孕妇螺旋动脉重塑不足导致持续的高阻力和低流量子宫胎盘循环时，随之而来的胎盘缺血、再灌注损伤和氧化应激与血管生成/抗血管生成因子的不平衡相关[7-8]。一旦FGR被诊断出来，就需要采取其他策略来改善胎儿的生长和健康状况，这可能会导致医源性早产。故对FGR做出有效的治疗至关重要。现对近年来在FGR治疗方面的最新进展综述如下。

胎儿生长受限的治疗：一般认为FGR的治疗原则是：积极寻找病因、补充营养、改善胎盘微循环、适时终止妊娠。

1.一般治疗

FGR的一般治疗包括：戒烟戒酒，防止滥用药物，卧床休息，间断性吸氧，积极治疗母体妊娠合并症及并发症。一般认为，卧床休息以左侧卧位为优，其可以减轻增大的子宫对下腔静脉的压迫，可以增加回心血量及心输出量，从而增加子宫与胎盘的灌注，有利于胎儿的生长，但有部分研究并未证实其有效性，且妊娠期孕妇血液处于高凝状态，长期卧床可导致血栓、便秘、肌萎缩等不良作用发生率增加。

2.营养治疗

营养治疗包括两种，其一：增加母体氨基酸、葡萄糖、能量合剂等物质的摄取，因氨基酸是胎儿物质合成的基础，葡萄糖为胎儿热量来源，能量合剂有助于胎盘的物质转运；其二：羊膜腔灌注药物，通过胎儿的吞咽，使氨基酸经消化道进入胎儿循环从而增加胎儿营养物质的摄取。

3.药物治疗

3.1阿司匹林

多年来，人们了解到，阿司匹林可抑制前列环素和血栓素的产生。其中血栓素是一种强大的血管收缩剂和血栓前抗血小板药物。长期低剂量使用阿司匹林不可逆地阻断血小板中血栓烷A2的形成，抑制血小板聚集，从而改善胎盘微循环。最近，有研究发现阿司匹林有细胞保护和抗氧化机制，且其独立于环氧合酶抑制作用。此外，阿司匹林可增加内皮细胞中血红素加氧酶-1的活性，使血红素分解代谢，从而导致氧化应激、损伤和炎症的减轻，从而减少胎盘的病理损害[9]。

3.2低分子肝素

最初对肝素预防胎盘病理的兴趣集中在其的抗凝血特性上，并推测能防止胎盘血栓形成和随后的梗塞导致流产。有数据表明肝素具有多种其他生物学性质，包括抗炎、补体抑制和抗肿瘤作用以及促血管生成的作用[10-12]。这些附加效应可能对滋养层的发育和侵袭产生积极影响，从而改善胎盘与胎儿之间的血供，促进胎儿宫内生长发育。然而，体外研究结果存在不一致性，有的证实可抑制滋养细胞侵袭，特别是当肝素用于治疗水平时。当胎盘绒毛以治疗剂量暴露于低分子肝素时，发现内皮细胞中可溶性血管内皮生长因子受体1浓度升高和血管内皮生长因子信号传导受损，但值得关注的是，虽然这些影响在健康的早期和足月妊娠胎盘中最为显着，但在患有先兆子痫和/或FGR妊娠的胎盘中没有。现研究对于低分子肝素用于治疗因胎盘导致的妊娠并发症仍存在争议[13]，但对达肝素能有效降低FGR的发生率表示肯定。

3.35-型磷酸二酯酶抑制剂

其可以阻断磷酸二酯酶，防止血管平滑肌细胞内第二信使环磷酸鸟苷的失活，这增强了一氧化氮的作用导致血管舒张。孕早期未进行完全重塑的母体螺旋动脉具有完整的或部分完整的肌层，因此可能对一氧化氮有反应并适合于血管舒张。西地那非为环磷酸鸟苷特异性5-型磷酸二酯酶的选择性抑制药。体外研究表明[14]，与健康对照血管相比，受FGR影响的妊娠子宫肌层小动脉血管收缩增加，血管舒张减少；而使用西地那非后改善了这种差异。在母体营养受限的FGR绵羊怀孕期间[15]，西地那非增加了胎儿生长和氨基酸可用性。另外，当使用子宫动脉栓塞在绵羊中产生FGR时，西地那非改善胎盘和小羊体重并改善脐动脉阻力增加的现象，但对母体子宫肌层血管阻力无影响。

3.4母体血管内皮生长因子基因治疗

治疗FGR的另一种方法是增加母体子宫动脉中血管内皮生长因子的水平，从而改善局部血管舒张和血管生成，故可以增加胎盘与胎儿之间的血流量。这可以通过腺病毒基因载体来实现，注射到子宫动脉中或者施加到血管外，产生短期的血管内皮生长因子表达。这种称为治疗性血管生成的技术已广泛用于冠状动脉缺血[16]，目前正在进行3期临床试验。大型和小型FGR动物模型的研究证实了这种方法在出生前改善胎儿生长的功效[17-19]。在正常羊妊娠中，与注射非血管活性载体相比，注射携带血管内皮生长因子的腺病毒基因，在注射后7天内增加了子宫动脉血流量，并且长期来看，这种流量增加至少持续4周直到妊娠结束。重要的是，胎儿组织中没有载体扩增或表达的证据，载体对母体或胎儿血液动力学测量没有影响。虽然这比口服药物更具侵入性，但它具有针对母体子宫胎盘循环的血管活性变化的潜在优势。这一治疗方法对于FGR的治疗更有特异性，但需更进一步临床实验证实。

临床医生唯一可以提供的是医源性早产，及时施用母体皮质类固醇和硫酸镁以改善早产后的新生儿结局。由于FGR是围产期胎儿发病和死亡的重要原因，故尽早干预FGR，并给予有效的治疗是减少医源性早产的重要措施。所以的FGR的治疗还需要深入的研究。

【参考文献】

[1]PijnenborgR,BlandJM,RobertsonWB,etal.Uteroplacentalarterialchangesrelatedtointerstitialtrophoblastmigrationinearlyhumanpregnancy[J].Placenta,1983,4(4):397-413.

[2]BrosensJJ,PijnenborgR,BrosensIA.Themyometrialjunctionalzonespiralarteriesinnormalandabnormalpregnancies:areviewoftheliterature[J].Americanjournalofobstetricsandgynecology,2002,187(5):1416-1423.

[3]BrosensA.Theroleofthespiralarteriesinthepathogenesisofpreeclampsia[J].ObstetGynecolAnnu,1972,1:177-191.

[4]LyallF,RobsonSC,BulmerJN.Spiralarteryremodelingandtrophoblastinvasioninpreeclampsiaandfetalgrowthrestriction:relationshiptoclinicaloutcome[J].Hypertension2013;62:1046-1054.

[5]KhongTY,DeWolfF,RobertsonWB,etal.Inadequatematernalvascularresponsetoplacentationinpregnanciescomplicatedbypre‐eclampsiaandbysmall‐for‐gestationalageinfants[J].BJOG:AnInternationalJournalofObstetrics&Gynaecology,1986,93(10):1049-1059.

[6]BarberA,RobsonSC,MyattL,etal.Hemeoxygenaseexpressioninhumanplacentaandplacentalbed:reducedexpressionofplacentaendothelialHO-2inpreeclampsiaandfetalgrowthrestriction[J].TheFASEBJournal,2001,15(7):1158-1168.

[7]HungTH,SkepperJN,BurtonGJ.Invitroischemia-reperfusioninjuryintermhumanplacentaasamodelforoxidativestressinpathologicalpregnancies[J].TheAmericanjournalofpathology,2001,159(3):1031-1043.

[8]PostonL,RaijmakersMTM.Trophoblastoxidativestress,antioxidantsandpregnancyoutcome—areview[J].Placenta,2004,25:S72-S78.

[9]GrosserN,AbateA,OberleS,etal.Hemeoxygenase-1inductionmayexplaintheantioxidantprofileofaspirin[J].Biochemicalandbiophysicalresearchcommunications,2003,308(4):956-960.

[10]McLaughlinK,BaczykD,PottsA,etal.Lowmolecularweightheparinimprovesendothelialfunctioninpregnantwomenathighriskofpreeclampsia[J].Hypertension2017;69:180-188.

[11]SobelML,DrewloS.Angiogenicresponseofplacentalvillitoheparin[J].Obstetrics&Gynecology,2011,117(6):1375-1383.

[12]YinonY,BenMeirE,MargolisL,etal.Lowmolecularweightheparintherapyduringpregnancyisassociatedwithelevatedcirculatorylevelsofplacentalgrowthfactor.Placenta2015;36:121-124.

[13]DrewloS,LevytskaK,SobelM,etal.HeparinpromotessolubleVEGFreceptorexpressioninhumanplacentalvillitoimpairendothelialVEGFsignaling[J].JournalofThrombosisandHaemostasis,2011,9(12):2486-2497.

[14]DrewloS,LevytskaK,SobelM,etal.HeparinpromotessolubleVEGFreceptorexpressioninhumanplacentalvillitoimpairendothelialVEGFsignaling[J].JournalofThrombosisandHaemostasis,2011,9(12):2486-2497.

[15]OystonC,StanleyJL,OliverMH,etal.Maternaladministrationofsildenafilcitratealtersfetalandplacentalgrowthandfetal–placentalvascularresistanceinthegrowth-restrictedovinefetus[J].Hypertension2016;68:760-767.

[16]LaakkonenJP,Yl?-HerttualaS.Recentadvancementsincardiovasculargenetherapyandvascularbiology[J].Humangenetherapy,2015,26(8):518-524.

[17]DavidAL,TorondelB,ZacharyI,etal.LocaldeliveryofVEGFadenovirustotheuterinearteryincreasesvasorelaxationanduterinebloodflowinthepregnantsheep[J].Genetherapy,2008,15(19):1344.

[18]MehtaV,Abi-NaderKN,PeeblesDM,etal.Long-termincreaseinuterinebloodflowisachievedbylocaloverexpressionofVEGF-A165intheuterinearteriesofpregnantsheep[J].Genetherapy,2012,19(9):925.

[19]MehtaV,Abi-NaderKN,ShangarisP,etal.Localover-expressionofVEGF-DΔNΔCintheuterinearteriesofpregnantsheepresultsinlong-termchangesinuterinearterycontractilityandangiogenesis[J].PLoSOne,2014,9(6):e100021.