阿比特龙简介

张若松

摘要：Abiraterone（阿比特龙）是一种口服前列腺癌治疗新药，由英国皇家马斯登医院（世界著名的癌症研究治疗中心）的研究人员发明，2011年4月28日美国食品药品管理局（FDA）作为抗癌新药批准上市——Zytiga（醋酸阿比特龙）。阿比特龙是一种选择性雄激素生物合成抑制剂，通过抑制甾（类）17α-羟化酶/C17-20裂解酶（P450c17）来阻止睾酮生成。能令80%前列腺癌病人的癌细胞缩小，免去他们接受化疗和电疗之苦，它可以抑制身体任何部位雄激素产生，降低前列腺特异性抗原（PSA）水平，同时适用于过去有过化疗者的肿瘤患者。临床实验结果显示，本品能明显延长晚期前列腺癌患者包括采用一种或两种含有多烯紫衫醇化疗药但病情仍恶化的患者生命，使死亡风险降低35%，且药物的副作用很小，安全性良好。因此其抗肿瘤活性值得期待，包括其在晚期前列腺癌中的应用前景可观。

1背景

前列腺癌是老年男性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，发病率随着年龄增长而增长，位于男性癌症死亡的第二位。随着人口老龄化、食品安全问题、空气污染等问题的愈发严重，前列腺癌（PC）的发病几率显著上升。2012年我国肿瘤登记地区前列腺癌发病率为9.92/10万，是男性恶性肿瘤发病的第六位，且于55岁后发病几率显著上升，70-80岁达到高峰[1]。对晚期前列腺癌来说，最终进展为去势抵抗性前列腺癌。临床上常用的治疗方法有生物免疫治疗、放化疗和内分泌治疗。一般的放疗方法为前列腺区或转移病变部位的减症放疗，对癌细胞有较直接的杀灭作用，但放疗的副作用明显，即不可避免地会对正常细胞有损伤；化疗也是晚期前列腺癌的辅助治疗方法，敏感的化疗药物为环磷酰胺（CTX）等，但都显示副作用比较大，不同患者的疗效也不尽相同，所以研发新药以及找到有效且副作用较小的治疗方法是重中之重。

英国皇家马斯登医院的研究人员发明的阿比特龙是一种口服前列腺癌治疗新药，阿比特龙是一类选择性雄激素生物合成抑制剂，通过抑制甾（类）17α-羟化酶/C17-20裂解酶来阻止睾酮生成。可以使80%的前列腺癌病人的癌细胞缩小，减轻他们在治疗过程中的痛苦。它可以抑制身体任何部位雄激素产生，降低前列腺特异性抗原（PSA）的水平，同时适用于治疗接受过化疗的前列腺肿瘤患者。临床实验结果明确显示，阿比特龙能明显延长晚期前列腺癌患者生存时间，包括采用一种或两种含有多烯紫衫醇化疗药但病情仍恶化的患者，可以使死亡风险降低35%，而且通过临床追踪观察，药物表现出来的副作用很小，安全性良好。因此其抗肿瘤活性值得期待，包括其在晚期前列腺癌中的应用前景可观。醋酸阿比特龙作为抗癌新药2011年4月28日由美国食品药品管理局（FDA）批准上市。醋酸阿比特龙专利由英国Cougar生物制药公司拥有，2009年6月，强生以9.7亿美元收购了英国Cougar生物制药公司，现已成为强生的全资子公司，从而也得到了这种药物的许可权。醋酸阿比特龙是口服CYP17抑制剂，在体内代谢成为阿比特龙发挥作用，通过抑制C17，C20-裂解酶、17α-羟化酶的活性从而控制雄激素，对这两种酶的IC50值分为2.9nmol/L和4nmol/L。阿比特龙抑制孕烯醇酮和孕酮转化为脱氢表雄酮或雄烯二酮，这是睾酮的前体物质，从而使患者体内前列腺特异性抗原（PSA）水平显著下降，来进行治疗。空腹状态下，阿布特龙的浓度在给药2h后达到最高[2]。2015年醋酸阿比特龙在中国被批准上市。醋酸阿比特龙与泼尼松联用治疗去势抵抗性前列腺癌，是一种分子靶向治疗方法，除醋酸阿比特龙外，还有血管生成抑制剂、雄激素受体拮抗剂、内皮素受体拮抗剂和小分子酪氨酸激酶抑制剂。中国初级卫生保健基金会与杨森合作推出了患者援助项目，旨在帮助转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，为其提供药品援助，使其获得规范化治疗，提高治疗的可及性，减轻家庭与社会负担，提高生命质量，延长生命。

2mCRPC的治疗现状

相对于未转移的PC，CRPC的疾病预后较差。未转移的PC患者5年生存率可以高达100%[3]，但是CRPC患者由于肿瘤的转移，其5年生存率约为30%[4]。由于CRPC通常已经存在远处转移，转移性疾病导致的临床症状的治疗，以及使用昂贵的影像学检查以评估疾病进展和治疗效果，使CRPC卫生资源使用远远超过未转移的PC患者[5]。根据美国一项PC的费用研究[6]，PC患者死亡前一年的费用高达93，363美元，大约为患者PC诊断后一年医疗费用的4倍。

3合成现状

目前，醋酸阿比特龙的合成路线主要有三条：（1）以醋酸去氢表雄酮为起始原料，经过三氟甲基化，再与二乙基-（-3-吡啶基）硼烷发生Suzuki偶联得到化合物1，收率约为48.7%[8]，如图（1）；（2）以去氢表雄酮（2）为原料与水合肼发生反应生成腙，然后用碘进行氧化得到17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇，再与二乙基-（3-吡啶基）硼烷发生Suzuki偶联得到阿比特龙，最后3-位羟基乙酰化得到醋酸阿比特龙，收率约41.5%；（3）对路线（2）进行改进，用3-吡啶溴化锌来替代昂贵的二乙基-（3-吡啶基）硼烷[9]。（1）、（2）两种合成路线都需要使用二乙基-（3-吡啶基）硼烷和三氟甲磺酸酐价格昂贵，生产成本很高，产物也需要进行柱色谱分离，反应时间长达70h，不适合工业生产。但路线（3）也有其不足之处，制备3-吡啶溴化锌需要-78℃的严苛条件。

参考文献

[1]贺玉林、魏健、李亚楠.醋酸阿比特龙研究开发进展[A].生物技术世界，2014，03：118.

[2]丁亚明、顾晓波.醋酸阿比特龙的合成[A].化学与生物工程，2014，31：39~41.