激素补充治疗之我见

周静

【关键词】激素绝经窗口期

2010年第六次人口普查结果显示，我国在2010年共有1.3亿妇女处于45-59岁之间，且根据人口数据分析可知，预计今后十年都会维持在这个水平以上；而且随着经济社会的发展，妇女对自身生活品质的日益重视，绝经过渡期和绝经后人群因月经不规律或绝经相关症状而就诊的人数比例逐渐增加。如何满足这部分人群的健康需求，变得越来越重要，对此中华医学会妇产科学分会绝经学组制定了“绝经过渡期和绝经后期HRT临床应用指南”（简称：指南），并进行了两次更新改版，但由于种种原因在我国作为缓解绝经期症状的最有效疗法-激素补充治疗却未得到广泛推广应用。原因之一是临床医生对于HRT的合理应用尚缺乏经验，甚至有些临床医师对于应用用雌性激素补充疗法缓解绝经期相关症状存在偏见，本文拟从雌性激素补充疗法的历史、利弊、适应的人群、开始治疗的时间窗、方案以及随诊方面作一综述，以期抛砖引玉。

一、历史回顾

1898年，德国医生让一名在卵巢切除后出现严重潮热的年轻女性服食新鲜的奶牛卵巢，结果潮热症状有效缓解。这就是激素用来缓解绝经期症状开端。20世纪60年代，西方医学界认为“绝经是一种疾病”，应用雌激素来预防绝经后所有的疾病；70年代初，美国50岁以上妇女有1/3常规使用雌激素。70年代后期发现单纯使用雌激素进行替代治疗雌激素可能引起子宫内膜癌，雌激素的用量急剧下降了40%，但进一步研究发现，同时加用孕激素，可对抗单用雌激素这一潜在的危险。进入20世纪90年代，则认为绝经是一种内分泌失衡，强调其本身不是一种需要治疗的疾病，但部分妇女因雌激素不足而发生严重的心理和生理改变，属于一种内分泌失调，处理上需补充雌激素。

1993年美国启动了一项有数万人参与的名为“女性健康计划”的实验。2002年7月，随机临床试验结果显示，这种治疗增加了她们患乳腺癌和心脏疾病的风险，弊大于利，NIH被迫提前中止了这项研究。2011年国际绝经学会(IMS)指出，不接受对WHI试验结果的解释，美国内分泌协会也发表了同样的声明，经过重新评估后，WHI试验证据由A级降为B级，降级原因是：脱落率过高；实验人群年龄偏大，违背激素治疗适应症（平均年龄63岁）；相当一部分人群在实验开始前用过雌激素。HRT的安全性很大程度上取决于HRT的启用时机，围绝经期和绝经早期是HRT应用的重要“窗口期”。认为激素补充治疗是维持围绝经期和绝经后妇女健康总体策略的一部分，是一种健康的生活方式。相信随着科学的发展，研究的深入，HRT对人体的影响会更加清晰。

二、激素替代治疗的利弊

雌性激素主要由卵巢的卵泡细胞等分泌，分为雌激素和孕激素两大类，具有促进女性附性器官成熟及第二性征出现，并维持正常性欲及生殖功能的激素，对全身各个系统均有影响，对生殖系统的影响最大。当女性进入围绝经期和绝经后期，由于卵巢功能的衰退，雌性激素分泌减少有部分人即可出现的一系列症状，对此可通过补充激素治疗。由于雌性激素还对人体其它组织器官有影响，因此雌性激素治疗疗法的利弊应整体考虑。

激素治疗能很好地缓解短期或长期的更年期综合征，预防和防治相关健康问题，明显提高时应该疗法的妇女生活质量。预防绝经后骨质疏松和阿尔茨海默病。此外，还可减少结肠癌的风险，对结缔组织、皮肤、关节、椎间盘有益。补充生理需要的雌激素，从而维持正常的血脂代谢，对心脏有保护作用。

目前人们主要担心HRT可能存在导致子宫内膜癌、乳腺癌、中风、心血管事件的概率增加和肥胖的风险。其实依据目前的研究，过度的担心实在不必要。分述如下：1、子宫内膜癌：单一雌激素疗法增加子宫内膜癌发生率与剂量、使用期限有关（使用期限大于三年，增加五倍的风险，达到十年的为十倍风险）；有完整子宫者通过联合应用足量、足够时间的孕激素可消除这种危险。2、乳腺癌：我国乳腺癌基础发病率低，乳腺癌的六个高风险因素并不包括雌激素治疗，激素治疗只是六个一般风险中的其中之一，关于激素治疗与乳腺癌的关系仍有争议，而且可能风险很小（小于0.1%/年）。3、中风与心血管事件：则是早期应用有益，晚期应用有害，利弊关键在于正确选择开始治疗的时机。4、静脉血栓栓塞事件：几率低，有研究认为雌激素为万分之七，雌孕激素联合为万分之四，经皮治疗则不增加风险。5、激素治疗不会导致服用者体重增加，只是改变脂肪的分布，使其有利于保持女性的体型。

虽然HRT的利弊之争随着研究的深入还会持续，但可以肯定的是：即使存在风险，风险也很小，HRT的好处是可以改变生活。全面正确地看待HRT的利弊是必须的。在临床工作中我们应把握好适应症、禁忌症，掌握疗程、治疗方案、选择合适的时机开始治疗可为患者取得最大的收益。

三、选择合适的人群

首先依据适应证、禁忌证及慎用情况选择合适的患者接受治疗，具体来说就是有适应症没有禁忌症的患者可以进行激素补充治疗，既有适应症又有慎用症无禁忌症的患者应权衡利弊谨慎地治疗。目前可根据国际绝经学会(IMS)指南(2011)[2]和中国指南(2009)[4]进行判断。MRT的适应症为绝经相关症状、泌尿生殖道萎缩、骨质疏松。禁忌证有①已知或怀疑妊娠；②原因不明的阴道出血或子宫内膜增生；③已知或怀疑患有乳腺癌④已知或怀疑患有与性激素相关的恶性肿瘤；⑤患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病（最近6个月内）；⑥严重肝功能障碍；⑦系统性红斑狼疮、耳硬化症、血卟啉症。脑膜瘤（禁用孕激素）；慎用证有1子宫肌瘤、内异症、子宫内膜增生史③尚未控制的糖尿病和严重高血压④血栓形成倾向⑤胆囊疾病⑥癫痫、哮喘、偏头痛⑦高催乳素血症⑧系统性红斑狼疮、乳腺良性疾病⑨乳腺癌家史。

对于有适应症无禁忌症的人来说，激素补充治疗能缓解绝经期相关症状，提高围绝经期和绝境后期妇女的生活品质，受益大于风险，但治疗开始前征得患者同意签署知情同意书仍是必要的。一是尊重患者的知情权、选择权；二是治疗疗程长，患者充分了解风险与收益后可提高依从性，治疗过程中出现其他情况可正确应对、及时就医。知情同意书的内容应告诉患者接受该治疗的风险、利益和注意事项。

四、在合适的时间开始治疗

2011年国际绝经学会(IMS)的相关指南指出，MRT的安全性很大程度上取决于启用时机，围绝经期和绝经早期是HRT应用的重要“窗口期”。因此何时开始激素补充治疗是关键的一步，这涉及到两个问题：一是如何识别绝经过渡期，二是何时启用HRT。

如何识别绝经过渡期，可参考“绝经过渡期生育年龄工作组计划”的分期系统，国内绝经学组专家经讨论达成的共识，绝经过渡期的起始标志为：40岁以上的女性，10个月内≥2次邻近月经周期与原有周期比较时间相差7天以上，即为绝经过渡期的开始，也就是围绝经期的起点。当然这一学术上的标志点在临床工作中应灵活掌握，因为不同的患者起始症状有所不同，大多数是以月经紊乱为起点，但也有部分人群以潮热、出汗等症状为首发临床表现。

启动MRT的时机：“窗口期”是启动MRT的最佳时期，这已为业内公认，“窗口期”指绝经10年以内，一般为60岁以下女性（年龄≥60岁者，原则上不推荐HRT），在此阶段开始HRT，效益最高，各种雌孕激素治疗相关风险极低。“窗口期”的概念起源是因HRT对心血管的作用而提出的；同样从骨健康角度考虑，结果依然如此，越早开始治疗，获益越多，骨丢失程度越低；从预防老年性痴呆的角度观察，目前有限的证据表明，从绝经过渡期开始并长期应用HRT达10年以上，可有效降低老年性痴呆的发生率。总之，从围绝经期就开始HRT，潜在益处很多，而风险相对很低。

五、不同方案的选择

围绝经期女性的HRT相对绝经1年以上女性更加复杂。应仔细询问其伴随症状，并根据其月经改变情况及绝经相关症状是否影响生命质量，给予相应的单纯孕激素或是雌孕激素周期序贯治疗的HRT方案。月经紊乱女性伴随的绝经相关症状尚未影响生命质量的患者可用单纯孕激素周期治疗，以恢复规律月经。建议每月服用孕激素10-14d。当患者月经紊乱的同时伴随绝经相关症状并影响生命质量时（临床实践中，可根据患者主诉和意愿酌情分析），推荐使用雌孕激素序贯治疗，既能恢复规律月经，又能有效缓解绝经相关症状。可选择雌孕激素序贯治疗复方制剂：戊酸雌二醇／环丙孕酮片复合包装，11片2mg戊酸雌二醇，10片2mg戊酸雌二醇及1mg醋酸环丙孕酮；雌二醇片／地屈孕酮片复合包装，14片1mg雌二醇，14片lmg雌二醇及10mg地屈孕酮。也可选择雌孕激素单药配伍周期应用：戊酸雌二醇片l～2mg/d或经皮吸收雌激素，每月应用21～28d；在月经后半期加用孕激素10～14d，剂量同单纯孕激素治疗方案。当患者在雌孕激素序贯治疗应用一段时间后无周期出血时，建议改服雌孕激素连续联合或替勃龙治疗，并告知患者已进入绝经后期。

绝经1年以上的女性，当绝经相关症状影响生命质量时，子宫完整不希望月经来潮者，给予雌孕激素连续联合或替勃龙治疗。可给予雌激素如戊酸雌二醇片lmg/d，同时口服孕激素，如地屈孕酮5mg/d或安宫黄体酮2mg/d。也可以参考患者意愿，并且具体分析个体的疾病风险，选择服用方便的雌孕激素复方制剂，如雌二醇屈螺酮片每片含lmg雌二醇+2mg屈螺酮。

对于子宫已切除的患者，给予单纯雌激素的HRT。若女性仅为改善泌尿生殖道萎缩症状就诊时，推荐阴道局部用药。

六、不良反应的处理与随诊流程

对于初始HRT患者，第1年的定期随诊非常重要。在初始HRT的1、3个月两次随诊时，主要观察疗效和不良反应，并根据患者具体情况调整用药及剂量。HRT相关副反应主要出现在开始HRT的3个月内，依据具体情况采取相应的处理。HRT相关副反应主要有以下几种：1、非预期的阴道出血：如点滴出血可继续在用药中观察；出血如接近月经量，可先停用药物，待出血结束后行B超检查子宫内膜，如检查结果正常，内膜厚度<5mm，可继续使用HRT；少量频发出血持续4～6个月以上时，换用其他治疗方案。2、乳腺胀痛：相对常见，患者可感觉乳房轻中度胀痛，应向患者解释，症状在继续HRT后可逐渐减弱。3、乳腺增生和乳腺结节：乳腺增生属非病理性改变；乳腺结节，建议到乳腺外科就诊，进行专科处理，排除恶性疾病后，加强监测，乳腺超声检查可缩短至4～6个月1次；如有手术治疗指征，建议暂停HRT治疗，术后参考病理诊断结果确定下一步治疗方案。4、轻微的消化道症状：有少部分患者在HRT后出现较轻微的消化道症状，向患者解释症状可能会在短期内缓解，如消化道症状存在时间较长，可更换HRT方案。

HRT启用6个月后，是否来医院随诊，可根据患者具体状态，如没有不适主诉，依从性好可坚持HRT，不必随访。如症状缓解后对坚持HRT有疑虑，或有不适症状可嘱其来院，随诊内容同第1、3个月，同时充分沟通，鼓励患者坚持HRT。用药1年及之后的每年至少随诊1次，均需进行启动HRT治疗前所有的检查。若启用HRT前骨密度为正常，则可每2～3年复检1次。复查后根据所有检查结果，重新评估该患者HRT的禁忌证和慎用情况，评估其个人在HRT中的风险与获益。而后根据患者的具体情况，酌情调整用药，确定次年的HRT用药方案，同时鼓励患者长期坚持HRT，获得长远生命获益。

总之，HRT是缓解绝经相关症状最有效的治疗方法。中国的绝经女性数量庞大，更加需要广大医生甚至是基层临床医生对HRT有一个正确的认识，以及对有需求人群给予正确的临床应用及指导。采用规范化的接诊、处理、随诊步骤，认真判断禁忌证、慎用情况等，对不同主诉的患者进行个体化HRT选择，当可在安全前提下，发挥HRT的效果，为广大中国女性提供良好的健康服务和保障。

参考文献

[1]陈醒,马晓艳,白文佩,张以文.2012北美绝经协会(NAMS)激素治疗立场声明.国际妇产科学杂志,2013年04期.

[2]郁琦.激素补充治疗的利弊总体分析.（妇科内分泌学组、绝经学组、计划生育学组）论文汇编,中国会议,2012-11-02.

[3]郁琦,魏代敏.绝经相关激素补充治疗的适应证及历史发展中国计划生育和妇产科,2012-10-25.

[4]绝经过渡期和绝经后期激素补充治疗临床应用指南(2009版).柳州医学,2011-09-15.