酒石酸卡巴拉汀合成工艺研究

官建雄陈益伟范才志彭昌华

【中图分类号】R962【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2010）36-0066-02

【摘要】目的研究适宜工业生产的酒石酸卡巴拉汀合成工艺。方法以中间体甲乙氨基甲酰氯与3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚为原料，缩合成酯，用D-DTTA(二对甲基苯甲酰D-酒石酸)拆分得左旋体，再与酒石酸成盐，即得到酒石酸卡巴拉汀。结果所选路线合成酒石酸卡巴拉汀的总收率为24%。结论本法合成酒石酸卡巴拉汀路线简便易行,合成步骤较少，合成周期短，收率较理想,实验操作简单且易于控制、安全、污染较少,起始原料较易获得，适宜工业化大生产，是合成酒石酸卡巴拉汀较好的方法之一。

【关键词】酒石酸卡巴拉汀合成工艺

酒石酸卡巴拉汀(rivasitigminetartrate),化学名为(S)-N-乙基-3-[(1-二甲氨)乙酰]-N-甲基氨基甲酸苯酯酒石酸盐,又名艾斯能,利斯的明等,由瑞士诺华制药公司独家研制开发。酒石酸卡巴拉汀，是氨基酸甲酸类脑组织选择性胆碱酯酶抑制剂，临床上主要用于中轻度老年痴呆症，能选择性的抑制大脑皮层和海马中ACHE活性，而对纹状体，脑桥以及心脏的ACHE活性抑制很小，提高患者认知能力、记忆力、注意力和方位感。本药于1997年在瑞士首先上市，后在美国、加拿大、中国等许多国家先后上市。现已成为治疗老年痴呆的主要药物之一[1-3]。

酒石酸卡巴拉汀的合成方法有很多，一般是由甲乙氨基甲酰氯与一中间体3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚成酯连接而成。

本论文从原料来源和工艺操作难易程度，成本等多方面考虑，选取甲乙氨基甲酰氯与3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚为原料，经过成酯，制得卡巴拉汀消旋体，再经过拆分得到左旋体，最后与酒石酸成盐，即得到酒石酸卡巴拉汀。合成路线如下所示：

1卡巴拉汀消旋体的制备

在250ml的三口烧瓶中，加入新蒸四氢呋喃150ml，在通氮气的保护下，缓慢加入5.65克NaH，并且搅拌，有气泡产生，反应体系成灰褐色浑浊液。然后，缓慢分批分次加入23.25克3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚。立即产生大量气泡，反应体系变成棕色澄清液。继续在氮气保护下，将体系冰浴降温至10℃左右，通过恒压滴液漏斗开始滴加甲乙氨基甲酰氯18ml。充分反应2h后，撤走冰块，室温下反应。反应体系成灰色果冻状。在旋转蒸发仪上，减压旋干，得棕色胶状物。加入250ml二氯甲烷，振摇，再加入100ml1mol/LNaOH，搅拌，转移至500ml分液漏斗，静置分层，上层为棕色澄清液，下层为深棕色浑浊液。分出上层，下层再用100ml×2二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，用100ml×2水洗2次。再用无水硫酸钠干燥，减压旋干，得棕色液体34.9克。

2左旋卡巴拉汀的制备

2.1卡巴拉汀DTTA盐粗品制备称取D-DTTA24.9克，加入62.5ml甲醇，加热搅拌，使之溶解成黄色溶液。另外，在卡巴拉汀棕色溶液中加入31.1ml甲醇，振摇。在加热条件下，缓慢加入D-DTTA甲醇溶液。完毕置于2—8℃冰箱中。未见有晶体析出，边搅拌边缓慢加入100ml水，大量晶体析出。置于2—8℃冰箱中，让其充分析晶，抽滤，得粉红色固体。滤饼60℃烘干，得36.49克。

2.2粗品纯化将上步骤所得粉红色固体装入到500ml的单口圆底烧瓶中，加入足量的甲醇，60℃加热使之溶解。反应体系变成棕色透明液体。趁热抽滤，冷却，析出粉红色晶体，抽滤，滤饼60℃烘干，称重得19.14克。再重复重结晶多次直至纯度合格，最后得白色干燥粉末11.96克。mp:166-168℃。

2.3脱酸将纯化的卡巴拉汀D-DTTA盐转移至500ml圆底烧瓶中，加二氯甲烷100ml，继续加1mol/LNaOH100ml，搅拌，溶解分层。转移至分液漏斗中，分出下层二氯甲烷层，水层再用300ml二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层。用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得黄色液体3.14克。

3酒石酸卡巴拉汀的合成

称取1.88克L-(+)-酒石酸，加入到8.96ml无水乙醇中，加热搅拌，使之溶解，并且将之转移到脱酸后的卡巴拉汀黄色液体中，搅拌，慢慢加入乙酸乙酯，有白色沉淀产生。沉淀慢慢粘附于瓶底，变为粘状物。置于2—8℃冰箱中，有白色晶体析出，抽滤，滤饼60℃烘干，称重得4.25克，其纯度为99.9%。

4结果

最终得酒石酸卡巴拉汀白色粉末4.25g,产率是24%，其mp124-126℃,纯度是99.91%，极易吸潮。

5讨论

本实验采用的合成路线较短,在理论上保证了产率。在酒石酸卡巴拉汀的合成研究中,我们对文献进行了调研,得到了以甲乙氨基甲酰氯与3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚原料的全合成路线。

经过文献调查、路线设计和确定、路线分析、路线研究和改进、以及路线的反复重复实验,我们确定该路线切实可行,并且有很好的重复性,合成路线的收率有一定提高,且反应成本大大降低,操作时间大大缩短,污染减小,操作简便。

参考文献

[1]陈斌,孙绪举,许明望.阿尔茨海默病治疗药物的研究进展[J].中国医院药学杂志,2003,24(8):364-365.

[2]冯连元,周伟.痴呆药物治疗的现状[J].临床误诊误治，2007,11（20）:47-50.

[3]费晶,刘松.阿尔茨海默病胆碱酯酶抑制剂治疗进展[J].医学综述,2008,5（14）:1397-1398.