肥胖与炎症及细胞因子的关系

李文霞赵丽华陈翠芳孔德宝

【摘要】肥胖是代谢综合征中最为主要的症状，并在其中扮演了重要角色。研究发现肥胖长伴随炎性细胞浸润等炎症反应，并受多种细胞因子的影响与调控。近年来，肥胖及其相关疾病的发病率急剧升高，对于肥胖的研究受到国内外学者的普遍关注。

【中图分类号】R589.2【文献标识码】B【文章编号】1674-8999（2015）6-0104-01

肥胖与炎症的关系目前，肥胖被公认为是一种慢性低度炎症状态。炎症对脂肪细胞的不正常肥大和脂肪细胞胞浆内质网压力的增加有重要作用,而脂肪组织中的巨噬细胞被认为是炎症的重要来源，肥胖与白色脂肪组织中巨噬细胞的大量浸润有关。

巨噬细胞属于单核吞噬细胞中分化程度高，较成熟的一类细胞。巨噬细胞有两种，即M1型和M2型，M1型巨噬细胞可以通过分泌促炎因子如TNF-a，IL-6，MCP-1等促进炎症反应的发生[1]，引起脂肪组织能量代谢和胰岛素抵抗。而M2型则分泌抗炎因子[2]，它可以抑制游离脂肪酸引起的炎症，因此认为M2型巨噬细胞对于脂肪细胞的炎症具有保护作用。巨噬细胞分泌的细胞因子还可以可以通过干扰胰岛素信号通路使胰岛素抵抗恶化。

脂肪细胞因子的作用

瘦素瘦素被认为是由脂肪组织特异性分泌的蛋白，它以内分泌的方式调节能量摄入和能量消耗[3]。当体重增加或瘦素分泌增多时，它作用于下丘脑中枢神经系统，引起交感神经功能加强，减少摄食，增加能量消耗，使脂肪得以消耗。它还可以作用与肾上腺和甲状腺等器官，通过其发挥调节能量代谢平衡的作用。因此，瘦素敲除的小鼠食欲大增，血糖调节受到破坏小鼠体重迅速增加。最初，瘦素被认为是一种抗肥胖的激素，但是瘦素抵抗的发现改变了人们的看法。人们猜测，瘦素抵抗使下丘脑在肥胖个体中的调节出现缺陷。瘦素是炎症反应的重要调解者，它可以调节脂肪组织中IL-6的分泌。

脂联素几乎全部是由脂肪细胞分泌的，影响脂肪和糖类的代谢。脂联素作为一种胰岛素超敏化激素(AnInsulin–sensitizingHormone)，可以增加促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和糖吸收,明显加强胰岛素的糖元异生作用,抑制肝脏的糖生成,是机体脂质代谢和血糖稳态的调控网络中的重要调节因子。脂联素还可以影响对血管内皮分泌功能以及动脉平滑肌增殖和迁移，联素具有一定的抗炎，抗凋亡，促血管生成的作用。有研究表明[4]，血浆脂联素的浓度与体脂百分数、体质指数(BMI)、腰臀比(WHR)、呈负相关。脂联素对PPARγ的激动剂有很重要的作用，它可以增强其潜在的抗糖尿病的作用，这种增强的作用在高脂诱导下更为明显。

IL-6临床上，血清IL-6的水平与人类的肥胖有关，人体总IL-6的30％来自脂肪组织，所以肥胖者脂肪分泌的IL-6可明显增加，减重导致IL-6的水平降低[5]。肥胖者白色脂肪组织中的1L-6的表达也是增加的。在下丘细胞中存在1L-6的受体，因此人们猜测IL-6可能直接作用于神经中枢，它通过将脂肪组织中的信号传递到下丘脑而发挥调节能量平衡的作用。有越来越多的证据证明IL-6可以促进脂质分解，降低食欲，减轻体重的作用[6]。

抵抗素抵抗素可能是肥胖和胰岛素抵抗之间的重要链接。有研究表明，抵抗素导致了小鼠的胰岛素抵抗[7]。在小鼠中，已经明确抵抗素是由由脂肪细胞产生和分泌，它可以作用于干细胞和骨骼肌细胞，可以降低脂肪细胞对胰岛素的敏感性。Steppan等研究表明抑制胰岛素刺激糖摄取的能力，同时在肥胖小鼠血中抵抗素水平升高，而在进行禁食或者使用抗糖尿病药物后下降。

内脏脂肪素也被成为烟酰胺磷酸核糖基转移酶，因为它是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸进行生物合成的限制酶[8]内脏脂肪素在白细胞，脂肪细胞，肌肉细胞和肝脏细胞中都有表达。然而，在脂肪组织中，它主要是由浸润到脂肪组织中的巨噬细胞分泌的，虽然在肥胖的状态下，内脏脂肪素经常是被上调的，但是它对胰岛素敏感性的影响和作用机制仍不清楚。

肿瘤坏死因子α（TNF-a）膜结合的TNF-a在肥胖动物模型的脂肪细胞内表达明显增强。应用可溶性TNF-α受体中和TNF-α后可以明显减轻胰岛素抵抗。内脏脂肪堆积时，脂肪组织释放的TNF-a明显增加。在伴IR的肥胖患者和肥胖的2型糖尿病患者中，脂肪组织及肌肉组织的TNF-a表达明显增加。TNF-a对于其他细胞因子和脂肪因子的有重要的调节作用。

趋化素脂肪组织是血清趋化素的一个主要来源。目前认为白色脂肪细胞是趋化素受体分泌的靶细胞。它可趋化表达Ｇ蛋白耦联受体1CMKL1的炎症细胞向炎症部位聚集。在诱导3T3-L1分化的过程中，趋化素的分泌增加。而且，在脂肪细胞分化的早期，其受体的作用尤为重要，早期抑制趋化素受体的表达会导致脂肪细胞分化的失败。而在脂肪细胞分化的晚期如4天之后再沉默该基因对脂肪细胞分化无明显影响。而且，趋化素还可以通过增加细胞外信号调节激酶1/2的磷酸化水平使成熟的脂肪细胞脂肪分解。

此外，与肥胖和脂肪细胞分化的因子还有很多，随着研究的进展，被发现的因子越来越多，对已经发现的因子的研究越来越深入，可能会有更多的因子被发现在肥胖过程中起重要作用。

参考文献

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[5]Esposito,K.etal.Effectofweightlossandlifestylechangesonvascularinflammatorymarkersinobesewomen:arandomizedtrial.JAMA.2004,289,1799-1804.

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[7]Steppan,C.M.etal.Thehormoneresistinlinksobesitytodiabetes.Nature2001,409,307-312.

[8]Garten,A.etal.Nampt:linkingNADbiology,metabolismandcancer.TrendsEndocrinol.Metab.2009,20:130-138.

通讯作者：

赵丽华