肺泡蛋白沉积症的临床特点及研究进展（附1例报告）

金晶

（南京市建邺医院内科江苏南京210019）

【摘要】目的：探讨肺泡蛋白沉积症（PAP）的临床特点及诊疗进展。方法：回顾性分析1例PAP患者的临床资料及国内外相关文献。结果：本例患者为男性，48岁，主要症状为进行性活动后气喘伴咳嗽咳痰，胸腔镜下肺活检病理证实为肺泡蛋白沉积症，予大容量全肺灌洗术治疗后病情缓解。结论：PAP临床表现无特异性，确诊依靠病理学检查，血清GM-CSF抗体、CEA、LDH测定有助诊断。全肺灌洗是PAP主要的治疗方法，GM-CSF治疗、血浆置换为新的治疗方向。

【关键词】肺泡蛋白沉积症；临床特点；研究进展

【中图分类号】R563【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2015）07-0081-03

肺泡蛋白沉积症（pulmonaryalveolarproteinosis，PAP）又称Rosen-Castleman-Liebow综合征，是一种原因不明的少见疾病，最早由Rosen等于1958年首先报道并命名。本病以肺泡及支气管腔内充满过碘酸雪夫（Periodicacid-Schiff，PAS）染色阳性的不可溶性富含磷脂和蛋白质物质为特征，起病隐匿，临床表现无特异性，易误诊及漏诊。现对1例散发原发性PAP患者的临床资料结合相关文献分析如下。

1.临床资料

患者男性，48岁，因“活动后胸闷气喘3个月伴咳嗽咳痰1个月”于2009年12月4日就诊。患者于2009年9月无明显诱因出现胸闷气喘，活动后明显，2个月后渐出现咳嗽，咯白色稀薄粘液样痰，无痰中带血，无发热，咳喘症状进行性加重，渐活动受限，不能耐受而就诊。既往有“胃溃疡、慢性萎缩性胃炎”病史，有吸烟史27年（吸烟指数＞540年支）。查体：T36.8℃，P86次/分，R22次/分，BP115/75mmHg（1mmHg=0.133kPa），神志清楚，口唇无发绀，颈静脉无怒张，胸廓对称，无畸形，双侧呼吸动度相等，双肺呼吸音粗，两肺未及明显干湿性啰音。心腹无异常，双下肢无明显水肿。辅助检查：血常规正常。风湿三项、抗ENA抗体、抗dsDNA及抗核抗体阴性。ESR正常。真菌G试验及GM试验阴性。抗结核抗体阴性。巨细胞病毒抗体及肺炎支原体抗体阴性。血气分析：pH7.45，PaCO237mmHg，PaO262mmHg，K+3.5mmol/L，红细胞比容（Hct）53%，HCO3-25.7mmol/L，碱剩余（BE）1.9mmol/L，SaO292%。肺癌三项：CEA17.77μg/L（正常值：0～4.3μg/L），CY21-111.7ng/ml（正常值：0～3.3ng/ml），NSE19.35μg/L（正常值：0～16.3μg/L）。肺功能：轻度限制性通气功能障碍，中度弥散功能障碍。支气管镜未见明确阻塞征象，两次支气管刷片及支气管镜灌洗液均未见肿瘤细胞。胸部X线片示两肺弥漫性间质性病变。胸部CT（图1A）示两肺内条索状高密度影，呈蜂窝状改变，周边伴有小片状模糊影，纵膈及两肺腋窝内见散在淋巴结影，两侧胸膜增厚。入院诊断：两肺弥漫性病变性质待定。经抗感染、抗纤维化、抗过敏、调节免疫等治疗无明显好转。行胸腔镜下肺活检病理示大部分肺泡腔内充满均匀红染无结构物，细支气管周围纤维及淋巴增生；特殊染色：PAS（+），PASD（+），GMS（－）。结合临床及影像学检查结果诊断PAP。考虑肺活检术后暂不宜行灌洗治疗，于2009年12月25日出院回家。2010年3月3日患者因咳喘加重，活动受限明显，出现面色潮红、口唇及甲床紫绀再次入院，查体心肺腹无特殊，胸部CT（图1B）：两肺见分布不均匀的磨玻璃样影及片状影，与3月前比较病灶范围扩大。肺功能示轻度限制性通气功能障碍，弥散功能中度降低，残气总量百分比及气道阻力在正常范围。监测末梢血氧饱和度波动于65%～70%，PaO255mmHg。于2010年3月9日及22日分两次在全麻下行左、右肺大容量全肺灌洗术，术后予吸氧、抗感染、祛痰等处理，患者症状缓解。复查胸部CT（图1C）示两肺磨玻璃样影较入院时部分吸收好转，末梢血氧波动于85%左右，血气分析示PaO278mmHg。患者于2010年3月30日出院，出院后服用抗炎祛痰药1个月后停药。于2010年10月15日查胸部CT部分病灶有所吸收好转，CEA8.63μg/L（正常值：0～4.3μg/L）；2011年3月11日查胸部CT（图1D）局部病灶较前吸收好转。每半年复查胸部CT，病情一度平稳。于2011年9月因受凉导致肺部感染，住院予抗感染、祛痰等处理10天后好转出院。出院后口服抗感染、祛痰药物2周后停药。此后，胸闷气短症状逐步加重，口唇及甲床紫绀再现，并先后于2011年12月13日及2013年12月6日再次行双侧大容量全肺灌洗，术后症状缓解，每半年复查胸部CT，随访至今，病情稳定。

2.讨论

PAP是一种原因不明的少见疾病，最早由Rosen等于1958年首先报道并命名，以肺泡及支气管腔内充满PAS染色阳性的不可溶性富含磷脂和蛋白质物质为特征。肺内气体交换受限，最终导致呼吸衰竭。PAP分为先天性、继发性和原发性，其中后两种类型又统称为获得性。先天性PAP婴幼儿多见，为常染色体隐性遗传，有报道是由于编码表面活性蛋白B、C或作为粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)受体的βc链的基因突变所致。继发性PAP常与感染、粉尘吸入、恶性肿瘤、免疫缺陷及某些基因遗传病有关。原发性PAP（也称为特发性或自身免疫性PAP）主要影响成人，近年来国内外的多项研究及报道均显示GM-CSF抗体阻断了GM-CSF的功能发挥，导致巨噬细胞功能改变，对肺泡表面活性物质的清除和再利用能力降低，因而在原发性PAP的发病机制中起重要作用。

PAP临床罕见，各年龄段均可发病，30～50岁为发病高峰期，预计全球年发病率约为0.2/1000000，其中90%为原发性PAP，男女比约为2～4∶1，72%的患者有吸烟史，男性患者占优势可能与曾经频繁吸烟有关。本例患者发病年龄48岁，有长期大量吸烟史，推测吸烟与疾病发生存在相关性。

PAP起病隐匿，临床表现缺乏特异性，常见表现为渐进性呼吸困难、低氧血症、轻中度干咳或咯白粘痰，部分患者可有体质量减轻、乏力、胸痛，缓慢进展为呼吸衰竭，并发感染时可出现脓痰、发热。近30%患者无症状。体格检查多无阳性发现，或可于肺底部闻及捻发音，少数患者可有杵状指。本例患者以活动后胸闷气短伴咳嗽咯痰起病，症状逐渐加重，日常活动逐步受限，病程后期出现面色潮红、口唇及甲床紫绀，肺部体检无明显阳性发现，符合典型表现。

随着近年来对于PAP研究的逐步深入，临床认识也有很大进展，但因其病例罕见、临床特异性差，误诊率极高。1项针对126例PAP误诊患者的研究显示，患者首诊时间在发病半年以上，平均（14.5±6）个月，而在早期多误诊为肺炎，晚期则以IPF和肺泡细胞癌为主。目前PAP的诊断没有统一的指南可供参考，确诊主要依靠病理检查及PAS染色，肺活检是PAP诊断的金标准。相关辅助检查特点总结如下：（1）影像学检查：X线胸片可作为PAP的初筛方法，主要表现为肺泡性浸润，两肺广泛性肺泡填充阴影、肺泡实变，呈磨玻璃样改变，可形成类似“肺水肿”的蝶翼征。高分辨率CT（HRCT）有助于确定PAP肺部病变的范围，评价病情严重程度以及对治疗的反应，对PAP诊断有一定的提示作用，主要表现为毛玻璃样阴影及“疯狂堆砌”改变，特征性表现（如地图样改变、铺路石样改变），多出现在PAP中晚期。（2）实验室检查：研究显示，部分PAP患者血清乳酸脱氢酶（LDH）和CEA水平与病情严重程度一致。本例患者发病时有CEA升高，大容量全肺灌洗术后病情改善，复查CEA回落，与上述报道一致。近年研究发现，原发性PAP患者血清中存在GM-CSF抗体，对原发性PAP诊断的敏感性为100%，特异性为98%。近期研究表明，血清GM-CSF抗体＞19μg/ml可作为诊断自身免疫性PAP的敏感指标之一，＜10μg/ml可基本排除该诊断。近年来国内外学者研究[14-15]发现，肺表面活性物质蛋白（SP）-A、SP-B、SP-D在PAP患者的血清和支气管肺泡灌洗液（BALF）中都明显升高，且有较好的特异性，其中，SP-D在动物实验中可作为注入GM-CSF抗体后监测病情发展的指标。（3）BALF：PAP患者的BALF可作为确诊依据，典型的BALF呈乳白色牛奶样，静置后分层，可有黄色沉淀析出，PAS染色阳性，镜下可见细胞碎片、表面活性物质颗粒及一些蛋白样物质。（4）组织活检和病理学检查：肺活检是PAP诊断的金标准，但不是诊断必需，且存在假阴性。近年来经纤维支气管镜肺活检（TBLB）因其操作方便、创伤小等优势已逐步取代大部分开胸肺活检。镜下典型病理表现为肺泡内充满无定形PAS染色阳性颗粒，而肺泡上皮和间质细胞正常。本例患者初诊时以“两肺弥漫性病变性质待定”收入院，诊断不明，一度试用抗感染、抗纤维化、抗过敏治疗，均无明显疗效，经胸腔镜肺活检病理检查示大部分肺泡腔内充满均匀红染无结构物，PAS染色阳性，进而确诊为PAP。

PAP总体预后不佳，有自愈病例报道，部分经治疗后病情仍逐步进展，最终死于呼吸衰竭和肺部感染。一般病程5～10年。除少数PAP患者可自行缓解外，大多数患者均需接受治疗。过去曾使用的糖皮质类固醇激素、碘化钾溶液、胰蛋白酶吸入等治疗，均无肯定疗效，大多为临床弃用。全肺灌洗（wholelunglavage，WLL）是目前公认的有效治疗方法，因其灌洗液回收理想、疗效满意而优于经支气管镜分段肺灌洗。但全肺灌洗存在低通气、肺出血、加重缺氧等风险，有一定危险性，且技术要求高，操作流程复杂，术后复发率高。近年针对PAP发病机制的研究，也为PAP治疗拓展了新的道路。对确定由GM-CSF不足引起的原发性PAP，可给予GM-CSF替代治疗。给药方式主要为皮下注射和雾化吸入。有报道称，皮下注射给药的有效率可达48%，雾化吸入给药有效率可达68%～91%。且在WLL物理清除部分肺泡表面脂质及抗GM-CSF抗体后，给予GM-CSF吸入治疗或可有更大获益。目前GM-CSF治疗尚不成熟，远期疗效、长期治疗不良反应等尚有待深入研究。

此外，利妥昔单抗、血浆置换、造血干细胞移植和骨髓移植等均作为PAP治疗的研究方向，均有成功治疗的个案报道。肺移植在治疗PAP方面，因存在移植后复发而不为临床推崇。

综上所述，PAP发病率低，临床罕见，临床表现无特异性，误诊、漏诊率高，确诊有赖肺组织活检及PAS染色，血清GM-CSF抗体、血CEA、血清LDH对诊断及评定病情严重程度有一定的指示作用。WLL是PAP主要的有效治疗方法，GM-CSF治疗、血浆置换等为新的治疗方向。

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