新型气体信号分子硫化氢的研究进展

(整期优先)网络出版时间:2013-12-22
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新型气体信号分子硫化氢的研究进展

李蓉1冯喜英2

李蓉1冯喜英2

(1青海大学医学院青海西宁810001;2青海大学附属医院青海西宁810001)

【摘要】气体信号分子硫化氢(H2S),作为一种气体递质,不需借助任何特殊的运输工具就可以自由快速地通过细胞膜,可以对一系列生物靶点形成生物影响,产生细胞毒性效应和细胞保护作用。H2S在心血管、呼吸、消化、神经等系统中具有重要生理作用。

【关键词】硫化氢气体信号分子生理学作用

【中图分类号】R914【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2013)21-0062-02

过去一直被认为是毒性气体的硫化氢(H2S),是继一氧化氮(NO)及一氧化碳(CO)之后的第三个气体信号分子。H2S作为一种气体递质,不需借助任何特殊的运输工具就可以自由快速地通过细胞膜,可以对一系列生物靶点形成生物影响,产生细胞毒性效应和细胞保护作用。实验表明,向健康人体中注入低剂量的H2S没有危险,但可降低新陈代谢速率并诱发冬眠状态。同时,越来越多的证据表明H2S抑制剂或者H2S供体对各种动物模型的发炎、再灌注损伤和循环性休克具有重要的影响。因此,把握内源H2S的生理学效应对于深入理解H2S在一些疾病中的作用、发病机理以及研发潜在可释放H2S的药物具有重要的指导意义[1]。

1H2S的生物学特点

内源性H2S通常是由L-半胱氨酸被5’-磷酸吡哆醛依赖酶催化产生的。H2S也可以由L-蛋氨酸的硫化作用内源合成,而高半胱氨酸在此过程中作为中间体,半胱氨酸是由蛋氨酸代谢生成,同时还生成同型半胱氨酸。在体内1/3以气体H2S形式存在,2/3以NaHS形式存在,NaHS在体内可解离成钠离子(Na+)和硫氢根离子(HS-),后者与体内氢离子结合生成H2S,并形成一种动态平衡,既保证了H2S在体内的稳定,也保证了内环境的PH值水平。H2S主要是通过形成硫酸盐或硫代硫酸盐而最终排出体外[2,3]。

大部分组织器官都能产生H2S,但主要由脑、心血管系统、肾和肝等器官产生。在心血管系统中(主要是肺动脉、主动脉、肠系膜动脉、尾动脉及门静脉等血管的管壁组织和心肌组织)主要是在CSE催化作用下产生的,而CBS主要分布于肝脏、胰腺、肾脏、大脑和肺,主要在神经系统中表达[21]。H2S具有调节神经、心血管和消化系统功能的作用,参与肺动脉高压、动脉硬化、内毒素休克、出血性休克及心肌缺血性受损等的病理生理过程,被认为是继一氧化氮(NO)和一氧化碳(CO)之后的一种新的气体信号分子。内源性气体信号分子因其具有持续产生、传播迅速等特点,对肺循环的作用比其它舒血管因子更具有特殊意义。

2H2S的生理学作用

作为一种内源性气体信号分子,H2S的生理学作用已有许多报道。例如舒张血管、参与炎症反应、调节胃肠道和肝功能、细胞保护和抑制血管平滑肌细胞增殖等作用[4];其含量也与心脏病、肝硬化、糖尿病以及高血压等疾病有关。硫化氢具有舒张血管平滑肌、降低血压、抑制平滑肌细胞增殖及调节心肌收缩力等多种心血管效应,同时参与肺动脉高压、内毒素休克、出血性休克及心肌缺血性受损的病理生理过程,被认为是具有心血管调节功能的气体信号分子。H2S作为气体信号分子在生理或病理状态下调节血管平滑肌的张力和心脏的收缩功能,当内源性H2S不足时则出现血管平滑肌舒张功能下降,平滑肌细胞增殖凋亡,心脏肌力升高,从而导致冠心病的发生。

2.1H2S对血管平滑肌的舒张作用

H2S对血管平滑肌的舒张作用可能是通过以下三个方面的机制完成的:

(1)H2S对血管平滑肌的直接舒张作用:H2S作用特点与另外两种气体信号分子NO和CO不同,它直接作用于K-ATP通道,通过兴奋K-ATP通道,增加K-ATP通道的电流,使细胞膜出现超极化而使平滑肌舒张,这一结果已为膜片钳实验所证实。另外H2S还通过抑制细胞外Ca2+内流而舒张血管;

(2)促进NO对血管平滑肌的舒张作用:有研究表明H2S和NO两者对平滑肌细胞的作用具有协同性,但目前H2S和NO的关系还存在争议。在内皮存在的情况下,H2S可作用于内皮细胞,促使内皮源性超极化因子及NO从内皮细胞中释放出来而显著舒张血管;

(3)刺激血管舒张剂CO的表达,H2S可通过上调CO的产生而间接发挥舒张血管的作用。H2S是重要的血管活性因子,是第一个被确定的血管平滑肌细胞K-ATP通道开放剂。

2.2H2S可降低血压

高血压患者随血压水平升高,血浆H2S含量逐渐降低,收缩压、舒张压与H2S浓度成反比。有研究表明,原发性高血压患者血浆H2S水平降低,说明内源性H2S不足参与了原发性高血压发生与发展过程。在引起回肠、门静脉和胸动脉血管舒张中H2S与NO具有协同作用[5]。在缺氧性高血压中,H2S在血浆中的浓度、在肺组织中和肺动脉中的产生速度明显降低,CSEmRNA在肺组织中的表达也下调,不能产生CSE的老鼠会患高血压症。在原发性高血压大鼠中H2S/CSE体系明显下调,应用炔丙基甘氨酸(CSE抑制剂)阻断内源性H2S生成可导致正常大鼠血压升高,补充H2S后血压下降,H2S/CSE体系异常可能是高血压发病机制之一,但H2S是如何参与高血压调节的途径尚有待研究。

2.3H2S抑制血管平滑肌细胞的增殖

有学者在HPH的动物模型上发现,HPH时血浆及肺组织匀浆H2S的浓度均较对照组明显下降,肺组织CSEmRNA的表达明显下调,CSE的酶活性也明显下降,表明低氧时硫化氢体系下调,外源性给予H2S后可明显缓解低氧所致的大鼠肺动脉高压和右心室肥厚。研究还发现H2S缓解肺动脉高压的作用除了通过舒张肺血管外,更为重要的是能够明显抑制肺血管平滑肌细胞的增殖。

2.4H2S促进平滑肌细胞凋亡

Bcl-2是一种内源性凋亡抑制基因,主要定位于线粒体外膜,能在线粒体上形成离子通道,防止渗透性转换(MPT)发生,通过阻止线粒体释放Cyto-c从而遏制细胞凋亡,延长细胞寿命。有研究表明[6],HPH时Bcl-2蛋白表达上调,说明HPH时肺动脉平滑肌细胞以增殖为主,凋亡减少,使其结构重建。给予NaHS后Bcl-2蛋白表达下调,表明H2S可能通过抑制Bcl-2从而促进细胞凋亡,这可能与H2S具有还原作用和促进Ca2+内流有关。

2.5细胞外基质的改变

肺血管重塑既包括中膜平滑肌细胞的异常增殖,也包括细胞外基质的改变。细胞外基质主要包括胶原蛋白、弹性蛋白和纤维连接素等。它们相互作用构成复杂的网状结构,不仅起到细胞结构支架的作用,也可直接或通过对血管平滑肌细胞功能的调节参与肺动脉高压时的肺血管结构重建。HPH肺血管结构重建最显著的改变为肺小动脉外膜胶原和弹力蛋白异常增多与沉积,进而导致肺动脉管壁增厚,管腔缩小,血管顺应性减低。H2S通过抑制胶原蛋白合成、促进胶原蛋白降解,抑制肺动脉细胞外基质过度堆积。

2.6H2S的其它作用

H2S在体浓度水平还与多种疾病有关:如肝硬化、心脏病、糖尿病、老年痴呆和唐氏综合症等。例如CSE在肝星状细胞内表达,而在肝窦内皮细胞内不表达;星状细胞的活化可以下调CSEmRNA的表达,导致H2S的合成减少,从而抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原的合成,这对于肝硬化和门静脉高压症的形成具有重要的影响。老鼠患糖尿病时胰腺和肝脏中H2S的浓度增加,肝脏中CSE和CBS的mRNAs也增加,胰岛素治疗可以恢复H2S的代谢。在患链脲霉素诱导糖尿病的老鼠胰腺和肝脏中H2S的代谢可以被改变,糖尿病可以扰乱H2S的生物合成,表明H2S和糖尿病之间存在着一定的关系。H2S可以调节K-ATP通道,在治疗糖尿病中,K-ATP通道是很重要的治疗靶点。Eto等研究发现患阿尔茨海默氏病(老年痴呆症)的患者脑中H2S的浓度水平与对照组相比降低了约55%.唐氏综合症病人尿中硫代硫酸盐(H2S的代谢产物)和红细胞硫血红蛋白水平均有显着增加。

3总结

总之,内源H2S作为一种新的气体信号分子,在心血管、呼吸、消化、炎症反应、细胞保护及血压等多方面具有重要的病理生理作用,与NO系统、CO系统之间可能共同形成一个独特的既独立又相互作用的气体信号网络,其在生理浓度下的特定功能和作用靶点以及在体内代谢过程的调控途径将会逐渐明确,从而改变人们对其认识的偏见。

从目前有限的研究资料可以预见,对于内源性H2S的深入研究将有可能进一步揭示某些疾病的发病机制,提出新的治疗手段,显示出以往认为是代谢废物的气体小分子物质可能具有重要的临床应用价值。基于对H2S生理学作用的认识,一些可释放H2S的药物正处在研制过程当中。相信在不久的将来这些药物在治疗一些疾病、抗发炎和提高记忆力等方面将发挥重要的作用。把H2S应用于临床,是今后研究的热点课题,具有重要的理论指导和临床实践意义。

参考文献

[1]闫兴军,卢根林,邓勇,等.硫化氢在肠缺血一再灌注损伤大鼠肠黏膜屏障功能障碍中的作用[J].中华实验外科杂志,2010,27(1):71-74.

[2]卢根林,闫兴军,邓勇,等.硫化氢在肠缺血一再灌注损伤大鼠肝脏功能障碍中的作用[J].中华实验外科杂志,2010,27(7):907—910.

[3]KangK,ZhaoMY,JiangHC,eta1.RoleofHydrogenSulfideinHepaticIschemia-Reperfusion-InducedInjuryInRats[J].LiverTranspl,2009,15(10)1306-1314.

[4]SzaboC.Hydrogensulfideanditstherapeuticpotential[J].NatRevDrugDiscov,2007,6(11):917-935.

[5]惠龙华,蔡尚郎,尹洪金.原发性高血压患者血浆H2S测定及临床意义[J].实用医药杂志,2006,23(1):13-15.

[6]陈晓波,杜军保,张春雨,等.硫化氢对低氧性肺动脉高压大鼠肺动脉增殖细胞核抗原及Bcl-2的调节作用[J].实用儿科临床杂志,2004,19(3):185-187.