红霉素衍生物的合成探讨

李福良

【摘要】在新药的研发领域，通过组合生物合成优化先导化合物的结构与随机合成化合物库筛选相比具有明显的优势，对红霉素进行组合生物合成理论上几乎可以产生无数种红霉素的结构类似物。本文主要探讨红霉素衍生物的合成。

【关键词】红霉素衍生物合成

【中图分类号】R914.5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）05-0366-02

在化学结构方面具有丰富多样性的天然产物，一直是人类治疗疾病的主要药物，寻找和开发新的天然产物药物，也是化学界与医药界关注的重点领域。20世纪20年代末弗莱明偶然从青霉菌里发现青霉素，不仅标志着人类历史上第一个抗生素的诞生，同时也掀起了人们从微生物代谢产物中寻找药物的大潮。在这期间，不仅成千上万的抗生素被发现，具有其它生物活性的微生物天然产物如抗真菌的两性霉素(AmphotericinB)、抗肿瘤的柔红霉素(Daunorubicin)及免疫抑制剂FK506等也被发展成为各式各样的药物[1]。

1红霉素衍生物的类型

红霉素是一类用于治疗革兰氏阳性细菌感染的广谱大环内酯类抗生素，最早于1952年从红色糖多孢菌(Saccharopolysporaerythraea，当时命名为红霉素链霉菌Streptomyceserythreus)的发酵产物里分离得到。红霉素A(1)是发酵液的主要产物，结构上由一个十四元环内酯及在大环内酯上接合两个糖基组成。目前以红霉素A为基础开发出来的第二代红霉素如阿齐霉素(2)、克拉霉素(3)、罗红霉素(4)以及第三代红霉素泰利霉素(5)等是临床上广泛使用的抗生素之一。这些对红霉素进行结构修饰所产生的新一代药物不仅能提高它的临床疗效，甚至对原本红霉素的抗菌谱也有较大的扩展。显然，通过组合生物合成对红霉素进行结构改造在新药开发上具有巨大的潜力。目前关于红霉素的生物化学方面的研究有许多报道，包括生物合成途径的阐明、关键酶结构的鉴定和催化机制的推导，以及产生菌的全基因组测序等，这为红霉素的组合生物合成提供了丰富的理论基础。也正因为如此，红霉素成为当今组合生物合成研究最为热点的模式化合物。本文综述了近年来红霉素生物合成机制的相关研究以及其组合生物合成取得的进展。

2红霉素衍生物的合成

克拉霉素(clarithromycin)系红霉素14元内酯环6-O-甲基衍生物。是目前较为主要的口服抗感染药物。而最近的研究表明其在肿瘤治疗方面也能通过血管生成抑制发挥作用。Yatsunami利用小鼠背侧肺泡活体模型。研究了克拉霉素对肿瘤诱发血管生成的抑制作用。血药浓度≥10mmol/L便能抑制内皮细胞管样化的形成。作用强度与剂量呈正相关。进一步实验表明。克拉霉素50rag/(kg•d)腹腔内注射3周后能减少黑色素瘤体积56％。提示克拉霉素在血管生成抑制方面的作用。Woltering等采用小鼠Lewis肺癌模型发现。克拉霉素≥40rag/(kg•d)腹腔注射3周后。癌组织血管内血红蛋白含量、微血管面积和密度、肺转移瘤数量均明显减少。同样也表现出与剂量的正相关性。用药后的荷瘤小鼠存活期显著延长。罗红霉素(roxithromycin)系14元内酯环C-9肟衍生物。在小鼠dorsalairsac模型中进行的研究表明。一天两次以100mg/(kg•d)的剂量腹腔注射后其血管生成效果显著低于对照。在肝癌细胞系HepG2的体外研究中。当加入100mmol/L罗红霉素后。血管内皮生长因子(VEGF)mRNA的表达减少。其蛋白水平也降低。罗红霉素在临床作为抗生素广泛应用的同时。也成为治疗人类肝癌的有效的新途径[2]。

红霉素硬脂酸盐(erythromycinstearate)是利用氨基糖的碱性与硬脂酸成盐，增加了水溶性。其结构相对稳定，对胃酸较稳定。醋硬脂红霉素是一种无苦味、毒性低的红霉素衍生物，具有良好的药物代谢动力学性质，作用时间较长。依托红霉素(erythromycinestolate)又称无味红霉素，也没有苦味，比红霉素稳定，是红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐。红霉素对各种革兰阳性菌有很强的抗菌作用，主要用于耐药的金葡菌、肺炎球菌和溶血链球菌等。对革兰阴性菌如百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等也有效，而对大多数肠道革兰阴性杆菌则无活性。早期对红霉素的改造重点主要放在增加对酸的稳定性，增加水溶性和矫正苦味上，结构修饰也多在大环5位糖上进行；而第二代大环内酯的改造从大环的基本结构入手，不仅改善了药代动力学性能，且增加了抗菌活性和其他生物学性质。第二代大环内酯的研究主要针对红霉素在酸性条件下发生分子内环合的各因素，研究思路是考虑将C6羟基保护，或除去c9羰基及C8氢，阻断降解反应，提高对酸的稳定性[3]。

红霉素的第二代衍生物具有口服不受胃酸影响，吸收良好，体内分布广，组织药浓度高和半衰期长等优点，但其缺点是与红霉素有交叉耐药性。对大环内酯进一步进行结构修饰，发现了可以解决耐药性的药物。如酮内酯类，其化学结构特点是3位克拉定糖部分由酮基取代，11，12位拼合成环形成11，12-环氨甲酸酯的新十四元大环内酯。代表药物是由法国Roussel-Uclaf公司研制成功的泰利霉素(telithromycin)，它是第一个第三代大环内酯，对其他大环内酯产生耐药的菌都有很强的抗菌作用，如telithromycin对革兰阳性球菌的抗菌活性是clarithromycin的2～4倍。

参考文献

[1]邓志华，梁建华，孙京国，等.红霉素A肟的新合成方法[J].中国药物化学杂志，2002，13(2)：89-92.

[2]孙京国，冯玉玲.红霉素A9(O叔丁基二甲基硅)肟的合成[J].精细化工，2007，24(2)：162-165.

[3]雷小平，徐萍主编.药物化学[M].高等教育出版社，2010.01.