视黄醇结合蛋白4与胰岛素抵抗

杨洁魏敬

1.南京医科大学江苏南京210029；

2.南京市第一医院内分泌科江苏南京210006

【中图分类号】R575.5【文献标识码】B【文章编号】1764-8999（2015）7-0440-02

胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）是指机体组织或靶细胞对内源性或外源性胰岛素的敏感性和／或反应性降低，因而正常量的胰岛素产生低于正常的生物效应。胰岛素抵抗不仅是糖尿病(DM)的病因之一，也是高血压、血脂异常及动脉粥样硬化的共同危险因素1。视黄醇结合蛋白4(RBP4)是一种近年被证实的与肥胖诱导的IR相关的脂肪因子，在T2DM发病机制尤其是胰岛素抵抗中受到广泛关注2。RBP4是一种分子质量为21ku的转运蛋白，基因位于10q，mRNA全长941bp，其编码的蛋白质由181个氨基酸组成，主要由肝脏分泌，但脂肪组织亦占其合成量的15%-30%，广泛分布于人体血清、脑脊液、尿液及其他体液中。动物实验表明，特异性敲除脂肪组织中葡萄糖转运子4（GLUT4）的胰岛素抵抗小鼠，脂肪组织中RBP4mRNA选择性增加，同时血清RBP4相应升高，导致全身胰岛素抵抗。RBP4被认为是脂肪细胞分泌的一种参与胰岛素抵抗的蛋白质，其主要功能是不仅仅是在血液循环中转运视黄醇(维生素A)，还与肥胖，血脂谱异常等有关3。

1RBP4与2型糖尿病

RBP4基因位点(10q)mRNA全长941bp，10q区域，与糖尿病发生有密切联系[6]。2型糖尿病的病理生理基础是胰岛素抵抗，肝、脂肪组织、肌肉是胰岛素作用的主要靶器官，在正常个体中，胰岛素与分布在细胞膜上的相应胰岛素受体结合后，刺激葡萄糖转运子4通路将葡萄糖转运到肌肉组织和脂肪细胞中，并抑制肝脏生成葡萄糖，由此维持血糖处于正常水平。Yang[7]等在制作脂肪组织胰岛素抵抗模型的过程中发现，在特异性敲除脂肪葡萄糖转运子4(GluT4)基因小鼠的脂肪组织中RBP4mRNA较野生型高2.3倍，而在过表达脂肪GluT4基因小鼠的脂肪组织中，RBP4mRNA较野生型降低54％，提示RBP4的表达水平与GLUT4的表达显著负相关。临床研究进一步发现，血清RBP4与空腹胰岛素呈正相关，与胰岛素抵抗相关[8]。也有研究显示血清RBP4水平在IGT和2型糖尿病人群中比糖耐量正常的人群中要高[9]。

2RBP4与肥胖

脂肪细胞的分泌产物与肥胖、胰岛素抵抗、高血压、炎症、动脉粥样硬化均呈现出密切的相关性，并且在分泌的众多蛋白中(如脂联素、瘦素l、内脂素、白细胞介素-6），RBP4是预测内脏脂肪含量最强的因子。单纯性肥胖、肥胖糖尿病患者的血清RBP4水平较正常体重、正常糖耐量人群明显升高，但在单纯肥胖和合并有2型糖尿病的肥胖患者问差异无统计学意义，由此考虑RBP4与肥胖的相关性主要源于胰岛素抵抗而非高血糖。

3RBP4与代谢综合征

在代谢综合征(MS)发病机制的研究中，胰岛素抵抗和中心性肥胖被公认为是首要的致病因素。作为导致胰岛素抵抗和肥胖的重要因子，RBP4被证实与MS诸组分如低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、高三酰甘油(TG)／HDL-C比值、体重指数(BMI)密切相关。研究发现：MS者血清RBP4显著高于NMS者(不足诊断标准但又有组分异常者划分为NMS)和正常对照组，NMS组血清RBP4亦明显高于正常对照组，并且RBP4与BMI、腰围、血压，血浆总胆固醇、低密度脂蛋白、吸烟呈显著正相关，明确阐明了血清RBP4是MS多种组分的预测指标。

4RBP4与动脉粥样硬化

鉴于RBP4对糖脂代谢的广泛影响，Mallat等探讨了RBP4是否对冠状动脉性疾病的发生有预测价值，结果发现，6年随访中发展成冠状动脉性心脏病(CAD)的1036例患者中，CAD发生的风险随RBP4水平的升高而增高，但是这种相关性在校正了传统心血管疾病危险因素后消失了，故认为血清RBP4尚不能作为预测冠状动脉疾病的新的危险因子。而Eynatten等发现虽然RBP4不能作为临床动脉粥样硬化性疾病的有效标志物，但其血清水平与循环中的脂蛋白密切相关，提示RBP4在内脏脂肪细胞功能紊乱和动脉粥样硬化性血管病变中起重要的媒介作用；并指出研究RBP4与极低密度脂蛋白(VLDL)二者间的相关性有利于研究糖尿病和心血管疾病中脂蛋白代谢的机制。

5RBP4与性激素、多囊卵巢综合征

一项对围绝经期妇女的研究表明，血清中RBP4浓度与年龄，舒张压，空腹血糖和HOMA-IR呈正相关。经过亚组分析，年龄小于50岁的女性中，血清中RBP4浓度只与空腹血糖相关。提示血清中RBP4可能反映年龄诱导的胰岛素抵抗[17]。

多囊卵巢综合征(PCOS)的发生发展被认为和胰岛素抵抗有关，并得到了广泛的研究结果。并指出PCOS患者发生胰岛素抵抗可能受体内其他激素及疾病本身的影响而与RBP4的关系还有待考证。

目前RBP4致IR的机制可能为：1）Yang[7]等发现RBP4在脂肪-GLUT42/2小鼠的脂肪组织表达增高。胰岛素抵抗小鼠和患有肥胖症或2型糖尿病的人群中血清RBP4水平升高。RBP4抑制肌肉组织磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）的活性，抑制胰岛素受体底物的磷酸化，使肌肉组织摄取葡萄糖减少；2）RBP4诱导肝细胞表达磷酸烯醇式丙酮酸激酶不仅促进基础状态糖异生，同时又可降低胰岛素抑制肝糖输出的作用，从两方面共同作用导致组织表现为IR；在白种人，在或靠近RBP4非编码变异体增加了2型糖尿病的风险，与减少胰岛素分泌和胰岛素抵抗相关。3）RBP4启动身体免疫系统，引起慢性脂肪组织炎症，并最终导致胰岛素抵抗的机制。

综上所述，RBP4作为一个热门的脂肪细胞因子，在胰岛素抵抗方面扮演着重要角色，几乎贯穿于人体机能代谢的各个系统和方面，并存在着广泛的交通和联系。RBP4的发现推动了胰岛素抵抗，肥胖病理生理机制及脂肪细胞因子与糖尿病及代谢综合征之间的关系的研究，它可能是一项新的胰岛素抵抗的血清标志物。目前对于RBP4的研究尚处于起步阶段，许多研究结论尚存在分歧。RBP4如何参与胰岛素抵抗以及具体的机制尚不明确，RBP4与胰岛素抵抗之间孰因孰果，仍有待深入研究。目前尚存的疑问及大量未知的信息需要更多、更广泛全面的研究来阐述。参考文献

[1]ReavenGM.Bantinglecture1988.Roleofinsulinresistanceinhumandisease.Diabetes，1988，37（12）：1595-1607.

[2]Kershaw,E.AdiposetissueasJ.Clin.Endocrinol.Metab.89,2548–-2556(2004).

[3]GrahamTE．Retinolprotein4andilean，obese，anddiabeticsubjects．NEnglJMed2006：354：2552—63．

[6]KimIK.Relationshipofserumretinolbindingprotein4withweightandlipidprofile.EuropeanJournalofClinicalNutrition2011(65)226-233.

[7]YangQ．Serumretinolbindingprotein4tributestoinsulinresistanceinobesityandtype2diabetes(J]．Nature，2005；436(7049)：356-62．

[8]ChengX,serumretinolbindingistoinsulininchinesesubjectswithtype2diabetes[J].DiabetesResClinPract,2009,84(1):58-60.

[9]刘静婧,任伟,李素芳等.糖尿病患者和糖耐量异常个体血清视黄醇结合蛋白4水平及影响因素的研究[J].重庆医科大学学报,2010,35(10):1494-1497.