加强药学领域中药物代谢的研究探析

张金海吴拾保

【摘要】药物代谢学作为药理学和生物科学的分支学科，近年来成为众多研究者研究的学科，主要的研究范围有：药物代谢的机制、影响药物代谢的因素、参与代谢的酶系和药物动力学参数、药物代谢与毒副作用的关系、对新药开发的启发等。通过对药物代谢的研究，不仅能提高临床合理用药水平，还能只要药物设计与结构修饰。

【关键词】药学药物代谢药物动力学药理学临床药学

【中图分类号】R969.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）14-0368-02

机体吸收药物后，在体内各种酶和体液环境作用下会发生一连串化学反应，以致药物的化学结构发生转变，这个过程叫做药物代谢。药物代谢又称生物转化，反映了机体对外来药物的处置能力。通常药物代谢的产物极性都比原药物大，以利于从机体排除。药物在体内的代谢和其药理作用密切相关，如果药物的代谢速度快，在体内很快被清楚，疗效就不能持久或不能发挥应有药效。药物代谢的临床意义主要表现在以下几个方面：①代谢使药物失去活性；②代谢使药学活性降低；③代谢使药物活性增加；④代谢使药理作用激活；⑤代谢产生毒性代谢物。

1药物代谢的过程

药物代谢的部位是肝，其次是肾、皮肤、肺、血液和肠壁等器官。药物代谢可分为两种类型：Ⅰ相反应（phaseⅠreaction）和Ⅱ相反应phaseⅡreaction）。Ⅰ相反应主要是通过氧化、还原、水解，使药物分子上引入了某些极性集团，如羟基、羰基、氨基等。Ⅰ相反应使多数药物失去活性，但也是产生活性或毒性代谢物的主要途径。Ⅱ相反应是结合反应，药物通过与葡萄糖醛酸、硫酸或甘氨酸等结合，形成水溶性复合物，从尿和胆汁排出体外。各种药物生物转化的方式不同，有些药物通过两个阶段，有些药物仅通过第一阶段或第二阶段。药物的Ⅰ相代谢主要局限于微粒体酶系统，而Ⅱ相代谢酶主要在细胞质，通常药物在细胞内质网通过Ⅰ相代谢，然后在同一细胞质进行Ⅱ相代谢。

2影响药物代谢的因素

2.1给药途径对药物代谢的影响

同一药物由于给药途径不同可影响药物的代谢过程，从而使药物药效受到影响。如特布他林静脉注射后原型药物占尿中总排泄量的70%～90%，其余为硫酸结合物；而口服给药后，硫酸结合物明显增加，约占尿中总排出量的70%左右，这是因为经肠黏膜吸收时形成了硫酸结合物。

2.2给药剂量和剂型对药物代谢的影响

2.2.1剂量对代谢的影响

药物在体内的代谢反应大都是有酶参与的，因此机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种药物代谢酶的活力和数量。通常药物代谢速度和体内药量成正相关，但当机体内药物量不断增加到一定程度，达到药物代谢酶的最大代谢能力时，代谢反应会出现饱和现象。体内血药浓度此时异常增高，可导致中毒反应。

2.2.2剂型对代谢的影响

口服不同剂型（溶液剂、混悬剂、颗粒剂）的水杨酰胺1g后，测定尿中硫酸结合物排泄物，可观察剂型对硫酸结合反应的影响，见表1。由表可得，服用颗粒剂后，硫酸结合物排泄物最多，混悬剂次之，溶液剂最少。

表1口服不同剂型水杨酰胺1g后硫酸结合物的尿中排泄量

剂型溶液剂混悬剂颗粒剂

硫酸结合物（%）29.731.873.0

2.3药物的光学异构特性对药物代谢的影响

许多药物存在光学异构现象，不同的异构体具有不同的药理活性和副作用，主要原因认为是体内的酶及药物受体具有立体选择性，因此不同的异构体同样显示出具有明显的带些差异。

2.4酶抑制和诱导对药物代谢的影响

一些药物重复应用或与其他药物合并应用后，可促进酶的合成、抑制酶的降解或两种以上药物与代谢酶竞争结合，导致药物代谢发生变化。

2.5生理因素对药物代谢的影响

影响药物代谢的因素主要包括种族、年龄、性别、生活规律等。了解这些因素对药物代谢的影响规律，有利于在临床治疗时提高药物的有效性，降低或抑制药物的副作用。

3药物代谢的研究方法

研究药物代谢常用的模型有：①用于模拟人肠道药物吸收与代谢的模型,如P-gp、MRP等重组酶、Caco-2和MDCK细胞模型；②用于模拟人肝药物代谢的CYPs、UGTs、STs的重组酶和原代肝细胞模型；②人肝微粒体及其药酶抑制模型、动物肝脏微粒体药物代谢酶及其诱导与抑制模型；④核受体介导的药物代谢酶诱导模型；⑤动物离体或在体器官药物吸收与代谢模型。

4药物代谢与制剂设计

各种影响药物代谢的因素在临床药物治疗时带来的影响，都可使药物在不同个体内的疗效和毒副作用产生差异，所以人们通过对药物代谢特性的研究，探究药物代谢的规律，从而利用药物代谢的规律和部位，有针对性地提高药物的生物利用度和药效，避免和降低药物的毒副作用，提高药物的安全性。可见药物代谢不仅与药效和毒副作用有关，而且与药物制剂设计和提高药物制剂的有效性和安全性也密切相关。与药物代谢密切相关的制剂设计有以下几种：前提药物类的设计、药物代谢的饱和现象和制剂设计、药酶抑制剂与制剂设计、药物代谢和机型改革。

5研究药物代谢的意义和合理用药

随着科技的并不断发展，药物代谢的研究将越来越深入，包括：①药物对药物转运体和药物代谢酶等的诱导和抑制机理；②药物转运体和药物代谢酶的基因变异及变异体的结构与功能；③与药物代谢有关的个体药物毒副反应的作用机制；④通过药物代谢与药动力学、药效学、毒理学关系，了解疗效和药物安全性的个体差异；⑤应用药物代谢学理论对新药物的设计与结构修饰。

体内药物代谢研究的意义是掌握药物在体内的代谢过程及预测药物在机体代谢特征，研究体内药物相互作用的机制，为临床提供疗效高、毒性低的药品。综上所述，药物代谢不仅直接影响药物作用的强弱和持久时间的长短，而且还会影响药物治疗的安全性，因此掌握药物代谢规律，对于设计更合理的给药途径、给药时间、给药剂量，及对制剂处方的设计、工艺改革和指导临床应用都有重要意义。