浅谈药物多晶型研究现状

张鹏

【摘要】药物多晶型现象在被提出后，得到了国内外的普遍重视，目前药物多晶型研究已经有了一些成果，然而药物分类多种多样，新药陆续被研发，仍然需要投入精力进行多晶型研究工作。本文对现存的药物多晶型研究的资料进行了汇总、研究和总结，从而阐述药物多晶型研究的价值、常用检验方法以及多晶型转化的作用因素。

【关键词】药物多晶型；检验方法；多晶型转化

同一个成分的药物使用不一样的溶媒或不一样的生产工艺得到不一样的晶体构造，叫做药物多晶型现象。药物多晶型早在约300年前就已经进入人们的视野，约70年前开始，X射线衍射、振动光谱、显微镜、固态核磁等检验技术被广泛使用，药物多晶型研究成果突飞猛进。药物多晶型对药物的理化特性、生化特性、药物使用及吸收的作用，开始了更深层次的探索。

药物多晶型通常有四种分类：构象多晶型、构型多晶型、色多晶型以及假多晶型。物质结构中的分子在空间中的位置不同构成的晶体叫做构象多晶型，通常大多药物都属于这种分类。在相同组成药物的分子中，原子所在的键位有所区别，被定义为构型多晶型。药物经不同的溶媒结晶洗涤得到颜色不同的晶体，叫做色多晶型。在成品药物中，溶媒分子按照一定结构与药物分子组合在一起，叫做假多晶型。

1.药物多晶型现象的科研价值

药物多晶型现象在原料药结构中可以普遍被观察到。相同的药物，其晶型的差别对其物理化学性质、保存、使用及用药安全都存在明显的影响。并且，药物多晶型现象也可能在药物生产中产生影响作用。目前，在药品的质保、研发过程中，药物多晶型现象应成为重要的监控指标。

1.1药物多晶型对药物溶解度的作用

相同药物的不同晶型具有不同的溶解度。药物溶解度的不同将决定人体对药物的利用程度。利用药物的多晶型特性，不仅可以改善药物在人体中的吸收进而提高药物利用度，还可以在降低药物毒副作用方面起到效果。利用药物多晶型，可以将药品制作成不同释放速度的剂型，为不同患者提供适合个体需求的药品选择。

1.2药物多晶型现象对药物稳定性的作用

不同的晶型会导致药物不同的稳定性差异，可以将药物多晶型现象分类。稳定的晶型不易熔化，物理化学性质稳定，但其难以溶解，导致其在人体的吸收利用水平降低。不稳定晶型的物理化学性质则相对不稳定，但在人体内则相对容易吸收。在实际应用中，根据不同晶型的稳定性可以采取对应的方法来使药品在其生产及保存过程中的保持物理化学性质的稳定，进而延长药品的保存期限。同时，对药物多晶型现象的研究也将提高药品在实际使用过程中的效率和效果。

2.检验药物多晶型现象的一般检验手段

从1960年以后，人们对药物多晶型现象的研究取得了长足的进展。X射线衍射、振动光谱、显微镜法、固态核磁等检验技术成为人们研究药物多晶型的主要检验手段。

X射线衍射法是研究药物多晶型的常用方法。X射线衍射不但能够鉴定晶体的晶型核结构，更能进一步测得晶体中原子的位置。从X射线衍射图谱中可以测得晶型转化程度、结晶程度等具体情况。该方法由于制备样品简单，误差小，能够快速得出检验结果，在世界各国药典中占有一席之地，被收为检验药物多晶型的主要方法之一。根据衍射结果，通过关联的计算机系统能够清楚地分析出药物不同多晶型在结构上的区别。

核磁共振是通过电磁波使物质的原子产生核磁共振信号，通过接收检测该信号取得核磁共振波谱。核磁共振法是当今检验药物多晶型的重要手段之一，对于无法取得单晶的物质结构检验效果尤为突出。该方法需在已知物质结构式的情况下进行。旧的核磁共振方法准度较差，目前国内外已经开发出固态核磁共振等新技术以提高检验准确度。

溶解度法、密度法等药物多晶型检验方法则是基于晶体构造的区别而导致的物理表征不同而制定。未来新检验技术的研发将会使这些检验方法更高效、更便捷、更灵敏。

3.药物多晶型相互转化的作用原因

药物的不同晶型会对药物的治疗效果产生不同的作用，在生产中采取特定的手段有意识地获得指定的晶型将有利于药物在人体中的吸收利用。在药品的生产环节，很多操作可能对晶型间的相互转化产生作用。研究分析多晶型之间的相互转化的作用原因将以助于再生产过程中取得指定的晶型，从而有效地优化生产工艺，以生产得到理想的晶型，进而确保药品的使用效率与疗效。

3.1溶媒对多晶型转化的作用

生产工艺中使用不一样的溶媒或不同配比的多种溶媒再次结晶能够得到某种药物的不同晶型或多晶型。使用溶媒来控制药物多晶型是实际生产中普遍使用的方法，溶媒使用技术的学术专论逐渐提出。使用溶媒不但能够控制药物多晶型，进一步还能对比不同晶型的优劣。在实际生产过程中，特定的晶型是通过在工艺中选取适宜的溶媒而产生的，此外，溶媒的纯度以及结晶速度也是影响晶型形成的原因。

3.2制粒对药物多晶型转化的作用

原料药的制粒工序可以使药物的颗粒大小保持在规定的范围内，使得药物颗粒分布均匀，对药物的吸收利用可以起到积极作用，同时也在多晶型转化方面起到作用。多数药物在制粒时可能发生转化。制粒对药物多晶型转化的影响常常会被工艺中温湿度的控制、制粒时间的长短影响。一般条件下，制粒通常会使晶型转化为稳定型，但也存在反向转化的现象。

3.3温湿度对药物多晶型转化的作用

温度是药物多晶型形成的决定参数，很大程度上，药物都有温度相关的对应晶型。而湿度对药物晶型的作用则次于温度，通常会与温度一同联合控制。温湿度对应转化的晶体，其经过不一样的温湿度处理，将导致晶型之间的转化。在药品生产、保存的过程中，温湿度导致的药物多晶型转化应该被引起重视。

3.4压力对药物多晶型转化的作用

压力对药物多晶型转化的作用通常表现在生产片剂制剂的压片工艺过程中。压力将对药物多晶型结构中的能级产生影响，从而作用于药物晶体结构，进而使得晶型转化。一般条件下，压力对稳定型晶体结构的作用相对较小，相对不稳定的晶型在压力作用下可能产生晶型转化从而影响药品制剂最终的使用和吸收。在片剂的生产过程中，我们要在生产工艺中衡量适宜的压片压力，在注意片剂产品的物理性质不宜过软的同时，尽可能保证药物的有利晶型。

4总结

药物多晶型的研究在药品研发、生产过程控制、质量控制、临床使用等环节具有巨大意义。我国现有的药物多晶型研究还存在一些缺陷，新药的物理化学性质研究还不够充分，缺乏晶型的构造检验和不同结构性质差别的研究。新检验技术的进步将促进研究人员对药物性质更进一步的掌握，对药物多晶型的利用将取得长足进步。

参考文献：

[1]冒莉，郑启泰，吕扬.固体药物多晶型的研究进展[J].天然产物研究与开发，2005（03）：371-375.

[2]刘巍.固体核磁技术在药物多晶型研究中的应用[D].兰州大学，2011.

[3]方莲花.早期成药性评价中固体晶型物质的生物活性研究[A].中国药理学会、中国晶体学会.第三届中国晶型药物研发技术研讨会暨中国晶体学会药物晶体学专业委员会成立大会论文集[C].中国药理学会、中国晶体学会：，2011：5.

[4]张涛，赵先英.药物研究和生产过程中的多晶型现象[J].中国新药与临床杂志，2003（10）：615-620.

[5]王蕾，刘德胜，潘宁，张静，王莉芳.药物多晶型与固体制剂的关系研究进展[J].辽宁药物与临床，2001（01）：35-37.

作者简介：张鹏（1985-），男，工程师，研究方向：医药工程。