白细胞介素在变应性鼻炎表达的研究进展

许茜1,2应民政1,2(通讯作者)

（1南华大学医学院湖南衡阳421001）

（2岳阳市第二人民医院耳鼻咽喉科湖南岳阳414400）

【摘要】变应性鼻炎(allergicrhinitis，AR)是机体接触变应原后主要由IgE介导的鼻黏膜非感染性炎性疾病，属于Ⅰ型变态反应。AR病理过程中涉及多种免疫活性细胞和组织细胞，这些细胞可以合成或释放多种细胞因子与炎性介质。目前AR具体的发病机制尚未完全明确，白细胞介素是近些年研究的主要着眼点，对其进一步研究将为AR的防治带来新方案。

【关键词】变应性鼻炎；白细胞介素；研究

【中图分类号】R765.21【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2015）14-0008-02

TheresearchprogressofinterleukinsexpressedinallergicrhinitisXuQian,YingMinzheng.TheSecondPeople'sHospitalofYueyangCity,Hu’nanPrivince,Yueyang414400,China

【Abstract】Allergicrhinitis(AR)isanoninfectiousinflammatorydiseaseofthenasalmucosa,ismediatedbyIgEafterthebodycontactallergens,belongtoⅠtypeofallergy.InARpathologicalprocess,involvingavarietyofimmuneactivecellsandtissuecells,thesecellscansynthesisorreleaseavarietyofcytokinesandinflammatorymediators.Atpresent,theARspecificpathogenesisisnotfullyclear.Interleukinisthemainfocusresearchinrecentyears,furtherresearchwillbringanewschemeforARcontrol.

【Keywords】Allergicrhinitis;Interleukin;Research

变应性鼻炎(allergicrhinitis，AR)又称过敏性鼻炎，是耳鼻喉科常见病及多发病，严重影响患者的健康和生活质量。AR是发生在鼻黏膜的Ⅰ型变态反应，特应性个体在接触致敏原后由IgE介导的介质(主要是组胺)释放，并有多种免疫活性细胞、细胞因子及炎症介质等参与的鼻黏膜非感染性、慢性炎症反应性疾病，可引起多种并发症。目前关于变应性鼻炎(AR)发病机制的研究已经成为国际上鼻科学的热点，主要集中在以下方面：细胞因子的改变[1]；Th1/Th2细胞比例失衡[2]；炎性细胞的浸润[3]；卫生学说的进一步研究[4]；以及遗传即相关基因的研究等，AR的发生涉及多种细胞因子及炎性细胞的改变。文章综述了白细胞介素在变应性鼻炎的作用机制的最新研究进展。

1.辅助性T细胞(Th1/Th2)与AR

目前研究认为变应性鼻炎是一系列细胞间相互作用的结果，开始于抗原呈递细胞（antigenpres-entingcell，APC）对变应原的摄取和加工处理，而后将变应原肽传给辅助性T细胞的前体细胞（Th0细胞），使Th0细胞的分化产生偏移，即由Th1反应偏向Th2反应，成为Th2＞Th1反应，Th2细胞合成和释放多种Th2细胞因子如IL-4、IL-8、IL-10等，这类细胞因子促进肥大细胞合成分泌IgE，并诱导B细胞释放IgE。白细胞介素(IL)IL-4和IL-13表达于2型辅助性T细胞(Th2)和肥大细胞上，是遗传性过敏症和过敏性炎症疾病如哮喘发病机制中关键的细胞因子。

2.Th1/Th2细胞比例失衡

AR的发生与Th1/Th2的失衡密切相关，是以鼻黏膜Ｔh2免疫反应占优势的变应性炎症。Bousquet等[5]研究发现，AR患者外周血IL-4、IL-5、IL-13等Th2细胞因子分泌增多，伴局部嗜酸粒细胞浸润，并抑制INF－r的产生；Scavuzzo等[6]亦检测到AR患者鼻腔分泌物中IL-4、IL-10明显增加，INF－r无明显变化，IL-4、INF－r增加。外周血单个核细胞培养也得到相同的结果。陈冬等[7]对AR动物模型进行研究，结果显示外周血IL-4、INF－r浓度均在滴鼻激发后4h开始升高。

3.白细胞介素及其相关细胞的作用机制

3.1IL-4、IL-5

目前已知IL-4不仅能促进B细胞的分泌和增殖，还能促进IgE的类别转换，主要是通过诱导胚系的E基因的转录使B细胞经IgM或IgG朝IgE方向转型。另外，IL-4在体外也能促进B淋巴细胞合成IgE，并有激活中性粒细胞和巨噬细胞的作用，同时也是肥大细胞的生长因子。人IL-5主要由活化的CD4+细胞和活化的肥大细胞产生，其与IL-4协同刺激B细胞增殖分化，并协同IL-4促进IgE的分泌。因此IL-4、IL-5与IgE水平呈正相关，在变应性鼻炎的I型变态反应中起重要作用。

3.2IL-13

最近研究结果显示，AR患者血清IL-13和IgE水平存在着显著性正相关。认为AR开始发作时，可引发血浆IL-13浓度减少，导致Th细胞功能的相对亢进、活化T细胞增加，使T细胞对B细胞调节失控，B细胞分化、增殖活跃，产生大量的具有病理损伤作用的IgE，引起炎症细胞浸润，上皮细胞损伤、脱落，微血管渗漏。同时，为了拮抗炎症细胞的进一步浸润，阻断局部黏膜病理性损伤途径，机体继发大量表达IL-13，造成血浆IL-13浓度升高。因此，IL-13在AR发病机制中发挥重要作用。IL-13是诱导和激动IgE合成的细胞因子，有促进IgE合成的作用，并且介导体液免疫应答，直接影响AR的发生、发展和转归。

3.3IL-17

IL-17是Th17细胞重要效应因子，具有强大的促炎作用。最近的报道显示[8]，Th17细胞在呼吸道过敏性疾病的病理过程中具有重要作用。Th17细胞是另一种新的γδT细胞亚群，在促进炎症反应和自身免疫性疾病中发挥着重要作用。在AR患者的血清中也检测到IL-17水平较对照组增高，Ciprandi等[9]研究发现AR患者血清中IL-17的水平与AR临床症状的严重程度呈正相关。另外，有报道发现在中国人群中IL-17A和IL-17F的多个单核苷酸多态（single-nucleotidepolymorphisms，SNP）位点与AR伴哮喘易感性相关。Ciprandi等研究发现AR患者血清中IL-17的水平与AR临床症状的严重程度呈正相关。近年研究发现γδT细胞是产生IL-17的重要来源，在单核细胞增生性李斯特杆菌感染和枯草杆菌诱导的过敏性肺炎[10]等疾病模型中，γδT细胞在感染后快速对树突细胞等产生的IL-23的刺激起反应，并产生大量IL-17。本研究结果提示AR患者外周血IL-17水平增高，Th17细胞百分率增高，但IL-17水平与Th17无相关性，而与γδT细胞表达呈正相关，提示AR外周血中IL-17可能主要由γδT细胞产生，而哪些γδT细胞亚群分泌IL-17还需进一步深入研究。

3.4IL-23

IL-23在小鼠气道炎症反应中，Wakashin等[11]证实IL-23参与抗原诱导的变应性严重气道反应。并发现在气道炎症中，IL-23不仅促进IL-17介导的中性细胞炎症反应，而且增强了Th2介导的嗜酸粒细胞炎症反应。在实验中增强IL-23气道中表达后，可进一步提高嗜酸粒细胞和中性细胞的聚集，促进Th2细胞因子、IL-17和TNF－α的表达，加重气道高反应。近期研究发现，IL-23受体基因的多个SNP位点与免疫介导疾病相关，包括克罗恩疾病、类风湿性关节炎、白塞氏综合征以及强直性脊柱炎等。

3.5IL-9和IL-10

Th9细胞是近年来发现的一种新型CD4+效应性T细胞，TGF-β（transforminggrowthfactor-β）及IL-4的联合刺激下分化而来，具有分泌IL-9和IL-10的能力。目前认为，新型效应细胞Th9细胞在变应性炎症中起着重要作用。研究表明，IL-9细胞因子水平与变应原特异性IgE水平呈正相关，且哮喘合并变应性鼻炎组PBMC中IL-9细胞因子水平明显高于其他。曾宪海等研究[12]表明Th9细胞中IL-9和IL-10的表达呈相反过程，IL-10基因敲除鼠或在Th9分化环境中加入IL-10抗体后，IL-9产生更多，把IL-9加入Th2细胞培养液中并不影响IL-10产生。加入TGF-β至已分化的Th9细胞培养液中，可导致更多IL-9产生，但是IL-10产生较少。

3.6IL-16

IL-16是一种前炎症细胞因子，具有促炎和免疫调节作用，可由多种细胞合成、分泌；作为T细胞趋化剂于1982年被首次报道。Nicoll等[13]发现在I型变态反应早期即可产生的IL-16与其受体结合，诱导嗜酸粒细胞、T淋巴细胞等炎症细胞的趋化及活化，导致局部形成炎症反应，即IL-16参与Ⅰ型变态反应极早期调节，并且这种调节早于IL-3、IL-4、IL-5等细胞因子。陈建军等[14]采用酶联免疫吸附实验法测定变应性鼻炎患者血清中IL-16的浓度显著超过正常对照组，并认为IL-16与变应性鼻炎患者的Ⅰ型变态反应密切相关。Akiyama等[15]发现IL-16可诱导CD4+T淋巴细胞的选择性迁移并参与变应性鼻炎等炎症性疾病的进程。结合上述文献，可认为在变应性鼻炎发病过程中，IL-16通过激活CD4+T细胞导致IL-4、IL-5和GM-CSF等炎性细胞因子产生，浸润的嗜酸粒细胞也被激活，这些致炎因素损害鼻黏膜上皮，释放并产生细胞因子致使炎症形成。嗜酸粒细胞的浸润是多数变态反应中病理生理学表现的重要特点，其能够合成、释放多种重要的炎性因子和调节细胞因子，如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、IL-3、IL-8等；而IL-16通过直接或间接激活CD4+T细胞引起嗜酸粒细胞的迁徙和浸润，因此认为IL-16可能通过嗜酸粒细胞参与了变应性鼻炎的形成过程。

4.小结与展望

以上对白介素水平的分析提示我们，外周血白介素含量的检测可能可以作为判断变应性鼻炎病情的临床指标，但是哪些白介素在AR发生的极早期中优先表达可作为变应性鼻炎的早期诊断的检测指标，目前暂无相关报道，还有待进一步研究；AR的发生涉及多种细胞因子及其细胞的改变，并非独立存在，而是相互联系，互相影响，其在变应性鼻炎发病过程中的作用机制尚不明确，相信对其不断深入的研究可为AR的防治开辟新的道路。

【参考文献】

[1]谢志海，赵素萍，王承龙等.神经生长因子mRNA在变应性鼻炎病人鼻黏膜中的表达[J].中国耳鼻咽喉颅底外科杂志，2005，11(6)：203－209．

[2]BachJF.Theeffectofinfectiousonsusceptibilitytoautoimmuneandallergicdiseases[J].NEnglJMed，2002，347(12)：911－920．

[3]陈金湘，杨瑞嘉，黄志纯.变应性鼻炎神经肽与肥大细胞关系的实验研究[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2007，21(20)：115－116．

[4]StrechanDP.Hayfever，hygiene，andhouseholdsize[J]．BMJ，1989，299(6710)：1259－1260．

[5]BousquetJ，KhaltaevN，CruzAA，etal.Allergicrhinitisanditsimpactonasthma(ARIA)2008update(incollaborationwiththeworldHealthOrganization，GA(2)LENandAller-Gen)[J].Allergy，2008，63(86)：8.

[6]ScavuzzoMC，RocchiV，FattoriB，etal.Cytokinesecretioninnasalmucusofnormalsubjectsandpatientswithallergicrhinitis[J].BiomedPharmacothe，2003，57(8)366-371.

[7]陈冬，李玉晓，李添应等．实验性过敏性鼻炎大鼠血浆细胞因子IL-4和IFN-γ时相的变化[J]．中华临床免疫和变态反应杂志，2009，3(4)：254-258.

[8]BaL，DuJ，LiuYetal.Theexpressionandsignificanceofinterleukin-17andtheinfiltratingeosinophilsinnasalpolypsandnasalmucousofallergicrhinitis[J].LinChuangErBiYanHouTouJingWaiKeZaZhi，2010；24(2)：53-56．

[9]孙洁，薛子超，葛瑞锋等．流式细胞术检测IFN-γ、IL-4在鼻息肉及变应性鼻炎患者外周血表达的差异[J]．中国耳鼻咽喉颅底外科杂志，2008，14（5）：324－327．

[10]CiprandiG，DeAmiciM，MurdacaGetal.Seruminterleukin-17levelsarerelatedtoclinicalseverityinallergicrhinitis[J].Allergy，2009；64(9)：1375-1378．

[11]WAKASHINH，HIROSEK，MAEZAWAY，etal.IL-23andTh17cellsenhanceTh2-cell-mediatedeosinophilicairwayinflammationinmice[J].AmJRespirCritCareMed，2008，178：1023-1032.

[12]ChangHC，SehraS，GoswamiR，etal．ThetranscriptionfactorPU.1isrequiredforthedevelopmentofIL-9-producingTcellsandallergicinflammation．NatImmunol，2010，11：527-534．

[13]NICOLLJ，CRUIKSHANKWW，BRAZERW，etal.IdentificationofdomainsinIL-16criticalforbiologicalactivity[J].JImmunol，1999，163：1827-1832．

[14]陈建军，孔维佳，周月等.IL-10，12，13，16在变应性鼻炎及血管运动性鼻炎患者血清中的表达[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2007，21(20)：913-915．

[15]AKIYAMAK，KARAKIM，KOBAYSHIR，etal.IL-16variabilityandmodulationbyantiallergicdrugsinamurineexperimentalallergicrhinitismodel[J].IntArchAllergyImmunol，2009，149：315-322．