补体系统与肾脏疾病

杜路邢国兰

【摘要】补体系统由调节先天免疫的多种蛋白组成，补体系统参与肾脏疾病的发生。本文拟就补体系统在肾脏病发生发展的关系进行讨论。

【关键词】补体补体调节蛋白肾脏疾病

【中图分类号】R692【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）11-0148-02

一、补体系统的组成和激活途径

1.1补体系统的组成

补体系统是炎症反应和组织损伤的重要调节因子，由20多种血清蛋白和细胞表面蛋白组成。补体系统包括补体固有成分和多种调节蛋白。补体固有成分包括C1～C9,其中以C3含量最高。补体调节蛋白又分为可溶性和膜结合两类。可溶性补体调节蛋白包括丛生蛋白、S蛋白和H因子等。膜结合补体调节蛋白包括，膜辅助蛋白（membranecofactorprotein，MCP）、衰变加速因子（decayacceleratingfactor，DAF）、补体受体1（complementreceptor1）等，此外，补体系统还包括一些补体片段和补体受体，如C3a受体、C5a受体等。

1.2补体系统的激活

补体系统在先天免疫中发挥重要作用，主要经由3条途径被激活：经典途径（classicalpathway）；MBL途径（mannanbindinglectinpathway）;旁路途径（alternativepathway，AP）。除此之外，动物实验表明C3缺陷的小鼠体内，凝血酶可直接产生C5a,引发补体激活[1]，证明存在C3非依赖途径。补体活化过程中通过一系列的正反馈发挥强大的生物学效应，参与疾病的发生发展过程。C3转化酶是前三条途径的重要成分，通过补体活化级联反应产生一系列补体蛋白片段和膜攻复合物（membraneattackcomplex，MAC）。C3转化酶裂解C3生成C5转化酶，随即裂解C5生成C5a和C5b,C5B与C6、C7、C8、C9结合形成C5b-9，即MAC。除了补体调节蛋白外，MAC对补体激活也有调节作用。MAC可以将肾脏固有细胞转化为效应细胞引起肾损伤，在肾脏疾病中发挥调节作用。

二、补体与肾小球损伤

2.1补体与IgA肾病

IgA肾病是世界范围内最常见的原发性肾小球疾病，病理表现为局部系膜增生和基质增多伴弥漫性系膜区IgA蛋白沉积，并常伴有IgG、C3和C5b-9沉积。亚溶解型C5b-9介导肾小球系膜细胞凋亡的机制尚有争议，最新动物模型研究发现亚溶解型C5b-9可以刺激干扰素调节因子1表达增多，进而激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8引起肾小球系膜细胞凋亡[2]。

2.2补体与C1q肾小球病

C1q肾小球病以显著的C1q免疫复合物沉积沉积而患者无系统性红斑狼疮或者Ⅰ型膜增生性肾小球肾炎而得名。目前C1q肾小球病尚无特异疗法。应根据显微镜下的病理改变制定C1q肾病患者的个体化治疗方案。

2.3补体与C3肾小球病

C3肾小球病包括DDD和C3肾小球肾炎，二者都是由于替代途径调节紊乱造成的。DDD曾被称为“II型MPGN”。但一项81例DDD患者的分析提示五种不同的病理类型:膜增生，系膜增生，新月体，急性增生和渗出性改变[3]。Sethial等人发现DDD患者肾小球去包含补体替代途径激活产物和终末产物C5b-9[4]。C3肾小球肾炎以肾小球内C3沉积而无免疫球蛋白沉积为特征[5]。临床表现无年龄及性别差异，典型表现为血尿和蛋白尿。大多数患者肾功能稳定。研究提示C3肾小球肾炎由补体替代途径中多种异常造成，包括C3肾炎因子、H因子自身抗体及参与补体调节的基因突变，这些异常最终导致肾小球损伤。

2.4补体与溶血尿毒综合征

血栓性微血管病包括：产志贺毒素大肠杆菌造成的典型溶血尿毒综合征（STEC-HUS）；aHUS，与遗传或获得性补体系统调节异常相关；ADAMTS13缺乏造成的血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。经典的STEC-HUS与补体的不适当激活相关。在STEC-HUS中，毒素可能通过上调P选择蛋白及与补体调节分子交互作用，启动内皮细胞补体沉积和C3a依赖的微血管血栓形成。aHUS由典型的补体激活调控异常导致。目前已发现120多种基因突变与aHUS相关，包括补体调节因子基因突变如H因子，MCP和血栓调节蛋白和替代途径成分基因突变，如C3转换酶、C3和B因子。这些突变导致补体替代途径激活后易发生调节紊乱。例如，CFH突变会阻止细胞结合到细胞表面的糖胺聚糖和膜相关的C3b，MCP基因突变影响参加补体调节的细胞外区域。

三、补体与肾小管间质疾病

大量蛋白尿伴肾小管腔补体激活是肾小管间质损伤的重要因素。研究发现，备解素在蛋白尿介导的补体激活导致的肾损伤中具有重要作用。备解素与C3转化酶结合能够部分保护C3转化酶不被H因子和I因子抑制。另外，备解素还可以结合到近端肾小管上皮细胞通过替代途径激活补体系统。肾小管间质炎症在慢性肾脏病进展和纤维化中起到重要作用。补体激活产生的趋化因子可能促进了肾脏炎症细胞浸润、纤维化和肾功能衰竭。调节补体活性可能有助于慢性肾脏病的治疗，但是仍需以进一步研究。

四、补体与肾脏移植

肾脏移植涉及早期免疫和非免疫过程包括缺血再灌注损伤，导致组织损害。早期研究表明补体在肾移植中起重要作用。动物实验模型已表明应用可溶性补体受体1抑制补体能够延长移植肾存活率并降低肾组织损伤。在肾移植患者中，供体同种异型C3是肾移植风险因素之一，提示局部产生的C3可能导致肾移植排斥反应，但C3激活的具体机制有待研究。

结论

综上所述，补体系统在肾脏病发生发展中具有重要作用。抗补体抗体及补体抑制剂可能成为肾脏病的治疗的重要手段。

参考文献

[1]SarmaJV,WardPA.Thecomplementsystem.CellTissueRes,2011,343:227-235.

[2]LiuL,QiuW,WangHetal.SublyticC5b-9complexesinduceapoptosisofglomerularmesangialcellsinratswithThy-1nephritisthroughroleofinterferonregulatoryfactor-1-dependentcaspase8activation.JBiolChem2012;287:16410–16423.

[3]WalkerPD,FerrarioF,JohKetal.Densedepositdiseaseisnotamembranoproliferativeglomerulonephritis.ModPathol2007;20:605–616

[4]SethiS,GamezJD,VranaJAetal.Glomeruliofdensedepositdiseasecontaincomponentsofthealternativeandterminalcomplementpathway.KidneyInt2009;75:952–960.

[5]SethiS,FervenzaFC.Membranoproliferativeglomerulonephritis:pathogeneticheterogeneityandproposalforanewclassification.SeminNephrol2011;31:341–348.