中药注射剂产生临床不良反应的主要原因及解决方案

滕建良

【摘要】中药注射剂在临床应用中疗效显著，使用广泛。随着其使用率的增高，伴随发生的不良反应也逐渐增多，更日益受到关注。结合现状，对中药注射剂产生不良反应的主要原因进行分析，制定解决方案，提高中药注射剂使用的安全性，保证患者用药的安全有效。

【关键词】中药注射剂；不良反应；主要原因；解决方案

【中图分类号】R285.6【文献标识码】B【文章编号】2095-1752（2017）06-0357-03

ThemaincausesandsolutionsofclinicaladversereactionscausedbytraditionalChinesemedicineinjections

【Abstract】TraditionalChinesemedicineinjectionsinclinicalapplicationofsignificantcurativeeffect,theuseofawiderangeof.Withtheincreaseoftheuserate,theincidenceofadversereactionsisgraduallyincreasing,moreandmoreattentionispaidtoit.Combinedwiththecurrentsituation,themainreasonsforadversedrugreactionoftraditionalChinesemedicineinjectionswereanalyzed,andthesolutionwasformulatedtoimprovethesafetyoftheuseoftraditionalChinesemedicineinjections,andtoensurethesafetyandeffectivenessofthepatient'smedication.

【Keywords】TheChinesemedicineinjections;Adversereactions;Materialcause;Rx

引言[1]：中药注射剂是在中医药理论与经验的基础上，采用现代科学技术和方法，从中药或复方中药中提取有效物质制成的注射剂[1]。中药注射剂属于现代化的中药新剂型，是中医理论与西方现代化药学研究的有机结合。如柴胡注射剂于1940年左右通过煎煮蒸馏的方式被制成针剂，从而成为第一个中药注射剂。随着现代技术的不断进步与发展，越来越多的中药注射剂被研制并应用于临床中，在抗细菌、抗病毒、抗肿瘤及心血管系统等多个方面疗效显著。而且中药注射剂多路径、多靶点的作用方式以及不易产生耐药性的优点在临床应用中也越来越明显。

随着中药注射剂的频繁使用，不良反应事件的发生也越来越多。在国家食品药品监督管理局2015年公布的药品不良反应报告中，2015年全国药品不良反应监测网络共收到14个大类中药注射剂报告12.7万例次，中药注射剂占比例为51.3%，与2014年相比降低2.1%。其中严重报告9798例次，占7.7%，高于国家药品不良反应监测数据总体报告增长率；严重报告同比增长14.9%，低于总体严重报告增长率。

1.产生不良反应的主要原因

1.1中药材成分的多样性

中药材是中药注射剂生产的根本来源。因为中药材本身成分的多样性，所以以其为来源加工的单味制剂和复方制剂，其成分也都很复杂，并且难以控制。中药注射剂中含有蛋白质、淀粉、鞣质、色素、黏液、树脂、挥发油等多种致敏成分，易发生不良反应。如临床所用通过水蒸气蒸馏法提取挥发油制备的柴胡注射液中，可检出呋喃甲醛和5-甲基呋喃甲醛等导致不良反应发生的成分。呋喃甲醛是柴胡纤维的水解产物，5-甲基呋喃甲醛是柴胡皂苷中糖部分的水解产物，制备时在酸性条件下提取挥发油，破坏了柴胡的有效化学成分从而引起了临床不良反应的发生[2,3]。

1.2中药材质量的差异性

中药注射剂主要是以植物类、动物类和矿物类药材加工而成。尤其是植物类药材，其质量容易受产地、采收季节、气候等条件的影响。不同基源的相同药材成分差异也较大，造成不同厂家或同一厂家的不同批次的相同产品疗效和不良反应发生率有较大差异。有文献统计了7所不同厂家生产的双黄连粉针剂临床应用引起的不良反应事件数量，其中以哈尔滨中药二厂居多[4]。

1.3制剂辅料的复杂性

生产中药注射剂过程中所需的辅料种类甚多，包含溶剂、助溶剂与增溶剂、抗氧剂与抗氧增溶剂、pH值调节剂、渗透压调节剂等。增溶剂、稳定剂等在进行化学合成中产生的杂质以及药物本身氧化、还原、分解、聚合等反应形成的杂质均能引起机体发生不良反应[5]。有实验研究鱼腥草蒸馏液和3种增溶剂配伍后对Beagle犬的致敏性，表明HP-β-CD和泊洛沙姆188与鱼腥草蒸馏液配伍对Beagle犬的致敏性明显低于吐温-80[6]，证明了吐温80的致敏性。

1.4制备工艺的待完善性

目前中药注射剂的生产工艺相对有所提升，但新生产工艺的占比仍然很低，其制备方法与化药相比仍比较落后。现阶段大多数注射剂的生产工艺传统制法居多，以水醇法、醇水法、蒸馏法等为主，工艺较为简单，原料药中含有的动植物蛋白质、多肽等大分子物质在生产过程中很难去除，难以保证产品的质量[7]。据文献报道采用有效成分提取分离法，化学成分和纯度较容易控制，且质量比较稳定。公开制法的98个注射剂中，多数以传统制法为主，只有6个运用此方法，占6.12%，主要为单味注射剂，仅1个“中药注射剂”——消痔灵注射剂，但因其研制、应用均与中医药理论无关，则实质应属于化学药或天然药物，而非中药类[8]。多数中药注射剂在生产阶段人工操作环节较多，对不同批次间的产品质量造成了一定的影响。

1.5鉴别方法的待完善性

中药注射剂的鉴别方法是对主要指标性有效成分进行定性或定量鉴别，鉴别方法也较为简单。目前常用的方法仍以传统的薄层色谱定性鉴别，UV-HPLC、ELSD-HPLC等定量鉴别为主。而中药注射剂中成分过于复杂，含有未知成分存在，对不良反应的发生存在极大影响，并且其成分的复杂性导致某些不良反应的成因仍是未知[9]。据文献报道，对59种单方注射剂的鉴别方法进行统计，有30种注射剂具有较明确的鉴别方法，剩余29种注射剂的鉴别目标不够专一、具体。统计的50种复方中药注射剂中，有30种注射剂的84种原料药没有鉴别方法[10]。

1.6产品说明书的不规范性

中药注射剂的产品说明书普遍存在内容不规范、缺项情况，特别是一些对临床指导意义重大的项目，如：药物的酸碱性、禁忌、不良反应、特殊人群用药指示等表述不明确，甚至有的说明书上缺乏科学性和严谨性。据统计，中药注射剂说明书与西药注射剂说明书进行比较，中药注射剂在药理作用、不良反应、注意事项、药物用量、药代动力学等事项上的标注率远低于西药注射剂[11]。功能主治是说明书中的一项重要内容，而部分注射剂如疏血通注射液标识其用于瘀血阻络所致的缺血性中风病的经络急性病、急性期脑梗死，但有大量文献证实，除了心脑血管方面，其还可用于治疗糖尿病周围神经病变[12]、缺血性视神经病变等[13]，而这些适应症并未在说明书中体现出，因此中药注射剂需要及时修订说明书，以更好指导临床用药。

1.7临床应用的不合理性

除药物因素作用外，临床使用不当也是导致中药注射剂发生不良反应的又一重要因素。医师未能进行正确的辩证施治，导致适应症选择不当、配伍不当、剂量过大等都是导致不良反应发生的主要因素。中药注射剂当成西药使用的倾向也越来越明显，在应用中不辨病用药，忽略传统用药特点，随意增加其适应症的范围[14]。如：参麦注射液主要用于治疗气阴两虚引起的休克、冠心病、慢性肺心病等，而临床应用中医师将其扩大至肺癌、胃癌等癌症或肿瘤的术后治疗等，这也与该药的说明书主治功能不一致[16]。据国家不良反应监测中心报道，对2015年中药注射剂排名前20位药品（占全年中药注射剂报告87.6%）合并用药情况进行分析，其总体报告涉及合并用药占43.4%，严重报告涉及合并用药占56.5%，可见合并用药可能加大中药注射剂的安全风险。

2.减少不良反应的解决方案

2.1完善法规

自2010年实施新版GMP以来，对中药注射剂的生产及质量控制方面提出了更高的要求。2011年国家食品药品监督管理总局提出了做好中药注射剂安全性在评价的工作，要求对中药注射剂进行物质基础研究、质量标准提升、规范化生产、加强不良反应监测等等，通过各环节的进一步加强管理力度，以保证提升产品质量。另外也加强对中药注射剂新药审批的完善管理，加强中药注射剂的基础研究，把发挥药效物质及药学机理研究清楚。

2.2控制质量

从中药材的源头加强管理，建立完善的GAP基地，严格按照GAP规定对中药材的种植、采收、加工、炮制及储藏条件等环节进行规范化管理，保证原药材的有效性、安全性和均一性，从而保证产品质量的安全性、有效性和均一性[17]。

2.3优化工艺

2010版GMP实施以来，国家加强了对中药注射剂的生产管理，目前临床用注射剂多数将现代先进技术应用于其生产过程中，并不断的进行生产工艺优化，目前多数企业采用超滤技术除去热源及大分子杂质[18,19]，但有效成分也有所损失。采用无菌生产避免引起外来污染；采用洗灌封联动线，避免人员干扰及污染；运用超临界萃取、超微粉碎、中药动态逆流提取等提高有效成分含量，降低杂质含量。尽管生产工艺已有较高的提升，但通过创新技术提高产品质量的较少，所以仍需在生产工艺方面加强提升。

2.4完善鉴别体系

中药注射剂成分的多样性对其全面鉴别带来了一定的困难，但HPLC、MS、IR、指纹图谱等技术的应用也越来越广泛。利用HPLC-ESI-MS/MS技术可以从清开灵注射液复杂物质体系中快速鉴定14个胆汁酸类成分，这也为中药注射剂的复杂物质基础的阐明与质量标准的提高提供了有效的方法[20]。由于传统的鉴定方法存在局限性，2015年版药典大纲编制中也要求增加中药材DNA条形码分子鉴定法，提出和制定安全用药剂量，制定内源性有毒成分和外源性重金属及有害残留物的控制方法等，以进一步保证产品临床应用的安全、准确、有效。

2.5完善说明，辩证施治，严格执行医嘱

完善和规范说明书的内容，详细补充“禁忌症”、“不良反应”、“注意事项”等内容，以保证临床应用的合理性。中药注射剂的基础依然是中医药理论，因此在应用前必须要进行正确的辩证实施，注意配伍禁忌，选择合适的溶媒，询问患者的过敏史，并且在应用过程中密切关注患者的状态，若出现稍有不适，及时采取有效措施，避免严重不良反应的发生。

3.讨论

随着历史的发展，西药制剂逐渐在中国药学领域拥有了较高的地位，但这并不能成为中药制剂完全向西药靠拢的理由。中药制剂拥有完整的历史文化底蕴，制剂工艺。完全按照西药制剂的标准来要求一个拥有自身灵魂的学科是否可行值得我们深思。中药制剂最大的优势同时也是其最大的劣势是成分的多样性，这是一把双刃剑，没有中药制剂成分的多样性也就无法达到中药治疗疾病的多路径、多靶点效果。我们应该在什么样的理论思想指导下进行制剂生产值得慎重考虑。

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