肿瘤血管生成与肿瘤发生发展评述

张晴

【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）35-0187-02

【关键词】肿瘤血管生成VEGF肿瘤血管生成因子

当前，肿瘤仍然是我们人类面临挑战的一类疾病。目前国内外都在研究肿瘤的病因、发生发展机制、和应对的治疗方法，但仍然对于肿瘤的发生发展的机制并不十分清楚，“基因突变学说”、“二次打击学说”，“癌基因与抑癌基因之间的失衡”的观点，到现在比较热门的“干细胞学说”，都没有完全解释肿瘤的发生发展。肿瘤的发生发展是一个多因素参与、多基因改变、多步骤演进的复杂过程。近年来关于新的血管生成与肿瘤发展、转移和预后关系的研究进展迅速，证明新的血管生成是肿瘤生长、转移和转移灶生长的必要条件。从此肿瘤血管生成假说成为最近研究热点。

1肿瘤血管生成与肿瘤发生发展的机理

1971年Folkman提出肿瘤生长依赖血管生成假说。肿瘤血管生成是一个涉及内皮细胞增殖、迁移、基底膜与细胞外基质降解、内皮细胞重塑及与周围细胞相互作用而形成管腔样结构的复杂过程；是由肿瘤血管生成因子的正向调节和抗肿瘤血管生成因子的负向调节共同来调控的。目前已发现２０多种肿瘤血管生成因子和抗肿瘤血管生成因子，已分离确认了多种重要的血管生成因子,主要包括血管内皮生长因子(VEGF)、组织因子(TF)、基质金属蛋白酶(MMP)、成纤维细胞生长因子(FGF)、肿瘤坏死因子(TNF)等，尤其是血管内皮细胞生长因子(VEGF),起到了诱导和促进血管生成的关键作用因此成为目前研究最多最受重视的肿瘤血管生成因子。血管内皮生长因子又称血管通透因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)，肿瘤组织中VEGF的分泌及其作用具有持续性，可以满足肿瘤组织无限生长的需要。VEGF及其受体在生理状态下能特异地作用于血管内皮细胞,具有促进血管分裂增殖及新生血管的形成,并增加血管通透性;在肿瘤发生过程中除通过旁分泌影响肿瘤管的生成外,还可能通过自分泌方式调节肿瘤细胞本身的增殖、分化、迁移及凋亡等。目前研究还发现的VEGF可能通过VEGF/NRP21自分泌信号途径增强肿瘤的存活能力和侵袭活性,并与定向转移有关，已成为最近研究的新热点。它有助于我们重新认识VEGF，为肿瘤的治疗提供新思路。

2抗肿瘤血管生成与肿瘤治疗关系

抗肿瘤血管生成研究主要集中在寻找肿瘤血管特异性靶点和与此靶点相关的药物研究上。以抑制血管外基质的降解，抑制促血管生成因子，抑制促血管生成因子的细胞受体，抑制肿瘤血管内皮细胞这四类为主要靶点。例如，采用异种促血管生成因子的基因疫苗，在实验动物体内诱导出抗促血管生成因子的抗体，并抑制动物体内实体肿瘤的生长；通过基因转染的方法将内皮抑素导入动物的血管内皮细胞，使其连续不断地生成内源性内皮抑素，干扰血管生成；利用免疫缺陷小鼠以肿瘤细胞与人肿瘤内皮细胞共移植的方法建立了人源化的肿瘤血管生成模型，应用这种模型筛选出了针对肿瘤血管内皮细胞特异靶点的单克隆抗体，并获得了明显的抗肿瘤生长疗效。

3肿瘤血管生成假说存在的问题

尽管肿瘤血管生成与肿瘤发生发展的关系治疗已逐渐被接受，但仍然有些疑问未被解决：（1）肿瘤血管生成的机制是一个涉及多种细胞多种生物因子和多个环节的病理生理过程，他们是如何相处作用的？（2）肿瘤血管生成具有许多特殊靶点，如何寻找特殊靶点？（3）肿瘤细胞自分泌VEGF的机理是什么以及如何和其他血管生长因子相互作用？（4）大多数肿瘤血管生成实验是在肿瘤快速生长的动物模型上进行的，而人体内肿瘤处于相对缓慢生长状态，动物模型实验是否适合临床上的研究？

总之,血管形成的分子机制、细胞间和细胞因子之间的作用方式是很复杂的,随着对肿瘤血管生成及其发展的不断研究，有助于充分了解肿瘤的发生发展机理，从而对肿瘤治疗起指导作用。目前血管生长抑制剂与放射治疗的结合可以降低肿瘤对放射的抗拒性的研究，为肿瘤治疗提供了广阔的前景，成为综合治疗肿瘤的新的模式，但其最终的疗效还需要大量临床研究的长期证实。

参考文献

[1]FolkmanJTumorangiogenesis:Therapenticimplications1971.

[2]NapoleoneF，RobertS．K．.Angiogenesisasatherapeutictarget．Nature，2005，438：967—974．

[3]张文健，杨治华，娄晋宁抗肿瘤血管生成研究的现状与有待解决的问题ChinMedBiotechnol,June2007,Vol.2,No.3.