特发性血小板减少性紫癜与幽门螺杆菌感染的相关研究

孔荣

作者简介：孔荣（1963.5-），江苏徐州人，本科，江苏昆山市第三人民医院医务科科长，主任医师，副教授，硕士生导师。研究方向：血液肿瘤。*

【摘要】特发性血小板减少性紫癜(ITP)是一种自身免疫性疾病。其发病机制尚不完全清楚,部分患者可能与病毒及革兰氏阴性细菌感染有关,近年来许多研究表明根除幽门螺杆菌（HP）后部分ITP患者的血小板计数明显增多,并伴随血清血小板自身抗体（PAIgG）水平下降,提示HP可能是部分ITP的致病因子之一。本文对国内外文献进行综述有助于寻求可能导致ITP发病的新病因，以及深入探讨其发病机理.并可提出了非免疫治疗新方法。但是HP在ITP的发病意义仍有争论,这有赖于更深层次的分子生物学研究和更严格的流行病学调查来明确。

【关键词】幽门螺旋杆菌；特发性血小板减少性紫癜

【中图分类号】R573【文献标识码】A【文章编号】1008-6455（2010）09-0378-01

特发性血小板减少性紫癜(ITP)是一种临床常见的自身免疫性出血性疾病,其发生主要是ITP患者血清中存在抗血小板自身抗体(血小板相关免疫球蛋白,PAIgG)所致,该抗体可识别一种或多种血小板表面糖蛋白,被自身抗体覆盖的血小板经网状内皮系统吞噬作用或补体诱导溶解所破坏。虽然目前已确认某些病毒感染在ITP发病过程中起重要作用,但近年来发现部分存在幽门螺杆菌(HP)感染的ITP患者,当根除HP后,血小板也有所回升,因此认为HP感染与ITP之间有一定联系。Gasbarrini等[1]1998年首次报道18例ITP患者中61%者感染幽门螺杆菌(HP),其中44%的患者在根除HP后血小板减少症得以缓解。继之,Emilia等[2]报道,30例ITP成人患者中,13例HP为阳性,12例除菌成功,其中的6例在除菌6个月后即显示出了血小板的显著增加。近年许多研究表明根除HP后部分ITP患者的血小板计数明显增多,并伴随血清PAIgG水平下降[3-6]，提示HP可能是部分ITP的致病因子之一。但HP相关ITP的发病机制尚未完全明了,基于目前的一些研究证据,可能集中于如下几个方面。

1HP感染与免疫

目前已经证实,HP是引起胃、十二指肠溃疡、慢性萎缩性胃炎、胃癌、胃MALT淋巴瘤等疾病的主要病因。HP感染后除细菌的定植及其产生的多种酶和毒素的直接损伤作用外,胃粘膜局部会发生强烈的免疫反应,产生多种炎性细胞因子和抗胃粘膜自身抗体,从而导致胃粘膜损害进一步加重,并导致机体免疫系统的异常改变,因此HP感染与包括ITP在内的一些自身免疫性疾病有密切关系。HP含有多种抗原成分,HP感染会诱导抗血小板自身抗体的产生。同时,研究还发现HP具有和人类抗原相类似的共同抗原,所以推测也可能因为抗菌体抗原的抗体直接与血小板发生了交叉反应。明确的作用机制尚有待于进一步研究。

2HP感染与ITP

2.1HP感染与成人ITP：成人ITP患者中HP感染率为43%～75%，显著高于一般人群。近年来对这些HP阳性的成人ITP的研究表明,部分患者在接受了清除HP治疗并除菌成功后,其血小板水平也随之回升,并且升高程度较除菌失败的患者明显[1,2,4]。Takahashi等[3]用免疫印迹法对20例成人慢性特发性血小板减少性紫癜(CITP)进行了HP感染的研究,感染率为75%(15/20例阳性)，对其中的13例进行了HP清除治疗,7例在4个月内血小板回升,完全缓解的患者血小板相关抗体(PAIgG)显著下降,3/9例患者的细胞毒相关基因A(CagA)蛋白水平在HP清除治疗后也显著下降。因此认为HP感染与ITP之间有一定联系,HP可通过慢性免疫刺激或通过血小板与HP之间的交叉拟态,导致患者形成血小板抗体。

2.2HP感染与儿童ITP：儿童ITP与成人ITP在病理机制及临床表现等方面不尽相同。HP感染是一个缓慢的过程,成人的感染往往始于儿童期。徐晓华等[7]报道,仅天津地区儿童HP阳性率达45.15%，因此应重视儿童HP感染的问题。而ITP是儿童血液病中最常见的出血性疾病,起病急,出血明显,有时危及生命,对儿童健康有极大威胁。因此,对部分单一免疫抑制治疗不顺利的患儿,应考虑有HP感染而影响疗效的可能性,为HP感染相关性ITP患儿的抗HP治疗提供了理论依据,这可能为非免疫抑制治疗ITP的新的选择。

3HP引起ITP发病的可能机制

3.1HP和血小板抗原之间的交叉分子拟态导致血小板的破坏,感染因素可以影响淋巴细胞,从而使其通过交叉反应识别自身抗原产生自身免疫性疾病,称为分子拟态。在HP感染中,细胞毒素相关基因蛋白可能是导致病理性自身免疫反应的一个因素,HP的细胞毒素相关基因蛋白可能和血小板表面的膜蛋白结构相似或相同从而导致针对自身抗原的免疫反应。

3.2其他相关因素：慢性HP感染可刺激自身反应性B细胞的克隆性增生,从而产生血小板相关抗体,导致血小板的破坏增加[4]。

3.3幽门螺杆菌细胞毒素相关基因A蛋白与血小板抗原间产生交叉反应：细胞毒素相关基因A(CagA)蛋白是由HP相应CagA基因编码产生的一种外膜蛋白,是HP的主要致病因子,可使胃粘膜产生严重的免疫反应。Takahashi等[3]研究显示18例ITP患者中12例血小板洗脱物(9例HP阳性者,3例HP阴性者)可识别一种或多种Hp蛋白,经特异性抗体免疫沉淀证实,该HP蛋白为CagA蛋白。提示血小板表面可能存在与HpCagA蛋白相似的抗原表位,长期感染HP后机体免疫应答通过分子模拟产生抗血小板自身抗体从而引发ITP。

3.4HP刺激机体B淋巴细胞克隆产生抗血小板自身抗体：大多数胃MALT淋巴瘤是低恶性成熟B细胞淋巴瘤,与慢性HP感染有密切联系,经Hp抗原刺激,抗原敏感T细胞被激活使B淋巴细胞克隆增殖,约60%～80%的低分化MALT淋巴瘤经根除HP治疗后缓解。推测部分ITP的产生可能是由于慢性Hp感染刺激机体B淋巴细胞克隆产生抗血小板自身抗体,也可能是HP抗原刺激MALT淋巴瘤B细胞产生抗血小板自身抗体。

4结论

综上所述,HP抗原与血小板抗原间存在交叉表位,通过分子模拟产生抗血小板自身抗体而参与ITP的发病。由辅助性T淋巴细胞辅助自身抗原特异性B淋巴细胞产生抗血小板抗体的细胞免疫在HP相关ITP的发病机制中起重要作用。宿主遗传因素HLA-II类系统与HP相关ITP的遗传易感性有关。目前对HP相关ITP发病机制的研究仍较少,纳入研究的患者样本量也较小,一些论点还停留于推测阶段,两者的相互关系尚未完全阐明,有待更大样本量、更深入的研究以进一步探讨HP与ITP的内在联系。

参考文献

[1]GasbarriniA，FranceschiF，TartaglioneR，etal.RegressionofautoimmunethrombocytopeniaaftereradicationofHelicobacterpylori.Lancet，1998，352:878

[2]EmiliaG,LongoG,LuppiM,etal.Helicobacterpylorieradicationcaninduceplateletrecoveryinidiopathicthrombocytopenicpurpura.Blood，2001，97:812-814

[3]TakahashiT，YujiriT，ShinoharaK,etal.MolecularmimicrybyH.pyloriCagAproteinmaybeinvolvedinthepathogenesisofH.pyloriassociatedchronicidiopathicthrombocytopenicpur-pura.BrJHaematol，2004，124:91-96

[4]Kohdak，KugaT，KogawaK,etal.EffectofH.pylorieradicationonplateletrecoveryinJapanesepatientswithchronicidiopathicthrombocytopenicpurpuraandsecondaryautoimmunethrombocytopenicpurpura.BrJHaematol，2002，118:584-588

[5]InabaT，MizunoM，TakeS，etal.EradicationofHelicobacterpyloriincreasesplateletcountinpatientswithidiopathicthrom-bocytopenicpurpurainJapan.EurJClinInvest，2005，35:214-219

[6]NomuraS，InamiN，KanazawaS.TheeffectsofHelicobacterpylorieradicationonchemokineproductioninpatientswithimmunethrombocytopenicpurpura.EurJHaematol，2004，72:304-305

[7]徐晓华,刘凤霖,张书红,等.1442例儿童幽门螺杆菌感染状况及相关性疾病分析.中华流行病学杂志,2000，21(2):100-102