原发性肝癌非手术治疗进展

贾岩辉杨金祖

【摘要】肝癌发病隐匿，手术率低，非手术治疗在肝癌的治疗中占有重要地位。目前在原发性肝癌的非手术治疗中，常采用的方式为经肝动脉介入化疗栓塞（TACE）、射频消融、分子靶向药物、系统化疗、放疗及局部放射性粒子植入术等。本文从局部损毁治疗、全身化疗、局部放射治疗三个方面就原发性肝癌非手术治疗的最新研究进展进行综述。

【关键词】原发性肝癌非手术研究进展

【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2011）24-0108-02

原发性肝癌是（简称肝癌）一种常见的恶性肿瘤，由于其发病隐匿，早期诊断较困难，临床上大多数患者诊断时已属晚期或者发生远处转移，大部分患者失去手术机会，大约只有20%的患者适合手术治疗[1-2]。因此，非手术治疗成为肝癌治疗的重要方式之一。目前在肝癌的非手术治疗中，常采用的方式为经肝动脉介入化疗栓塞（TACE）、射频消融、分子靶向药物、系统化疗、放疗及局部放射性粒子植入术等。

1局部毁损治疗

1.1经导管动脉化疗栓塞（TACE）在肝癌中的应用

对于失去手术机会的肝癌患者，TACE是主要的中晚期肝癌治疗的主要治疗方式之一，是目前肝癌非手术治疗的首选方法。Meta-分析[3]显示TACE能显著性延长失去手术机会患者的生存期。

BargelliniI等[4]报告了一项前瞻性研究发现，67名早期及极早期符合米兰标准但不能接受肝移植和射频治疗的患者，接受TACE治疗。治疗一个月后评价疗效，完全缓解率67.2%，部分缓解率29.8%，2例患者出现肿瘤缓慢进展。后续随访37.3±15个月。1、2、3年生存率分别为90.9%，86.1%，80.5%。出现局部肿瘤复发和肝内转移的时间分别为7.9个月和13.8个月。结果显示不能接受肝移植和射频治疗的早期及极早期患者，TACE是一种安全有效的治疗措施，并且有较长的生存期。

KenichiTakayasu等[5]在对1994-2001期间8507例接受TACE治疗的肝癌患者进行随访，根据TNM分期，I期患者占23%，II患者占39%，III期患者占40%，IV期患者占9%。结果显示平均生存时间为2.74年，1、3、5年生存率分别为81%，46%，25%。

对于早期及中晚期失去手术机会的患者，TACE治疗是一种有效的治疗措施。特别是在中晚期肝癌患者中，TACE治疗仍然是首选的有效方法，改善患者预后，延长患者生存期。

1.2射频消融（RFA）在肝癌中的应用

近年来，RFA在肝癌的治疗中有了较快的发展，得到了广泛的应用和重视，取得了满意的疗效，成为了肝癌主要的治疗方式之一，特别是在小肝癌的治疗中取得了与手术切除相近的疗效，有部分取代手术切除的可能[6-7]。

ChenMinshan等[8]报道将1999.12-2004.1年期间单个肿瘤结节直径≤5cm的180例肝癌患者随机分为PTLA组和手术组，PTLA组接受RFA治疗，该组有19例患者退出研究接受手术治疗。结果显示PTLA组与手术组1、2、3、4年生存率分别为95.8%、82.1%、71.4%、67.9%和93.3%、82.3%、73.4%、64%，相对应的无病生存率分别为85.9%、69.3%、64.1%、46.4%和86.6%、76.8%、69%、51.6%，两组统计学无显著性差异，并根据肿瘤直径≤3cm和3.1-5cm对两组进行进一步分析，无显著性差异，但是手术组比RFA组的住院天数明显延长（19.70±5.61VS9.18±3.06，P<0.05）。

LüMD等[9]将114例符合米兰标准的早期肝癌患者随机分为手术组和消融治疗组，两组1、2、3年无病生存率分别为82.4%、82.4%、82.4%和78.5%、61.5%、51.3%（P=0.128），1、2、3年总生存率分别为91.3%、86.4%、86.4%和935.%、87.1%、87.1%（P=0.808），两组1、2、3年无病生存率及总生存率无显著性差异，但术后第7、30天患者体力状况评分消融治疗组明显好于手术治疗组（P<0.05）。

RFA在小肝癌的治疗中总生存率取得了与外科手术治疗相近的疗效，但是有研究发现，肿瘤直径在3-5cm的患者接受RFA治疗后有更高的复发率。黄学伟等[10]将89例小肝癌患者（单个肿瘤直径≤5cm）随机分为手术组和RFA组，观察1年肿瘤复发情况，手术组肿瘤直径≤3m复发率9.5%，RFA组≤3cm复发率15%（P=0.592）。肿瘤直径在3-5cm患者1年复发率分别为16%和43.48%（P=0.036）。手术治疗与RFA治疗对于肿瘤直径≤3cm的，两者疗效等同；对于肿瘤直径3-5cm的患者，以手术治疗1年肿瘤复发率低于RFA组。Hyojinkim等[11]一项回顾性研究发现，121例接受过RFA（n=61）或手术（n=60）治疗生存期超过5年的早期肝癌患者，两组无病生存率分别为30%和60%（P=0.001），中位无病生存期分别为35.4个月和60.2个月（P=0.018），结果显示RFA组更容易出现复发。

近年来，随着技术的进步，RFA逐渐在临床上广泛应用，在小肝癌的治疗中取得了较好的成绩，但在复发方面仍需要大样本的随机对照研究及进一步的循证医学证据，更好的指导临床应用。

2肝癌的全身治疗

2.1分子靶向治疗

索拉菲尼（sorafenib）是一种双分基尿素类口服多激酶抑制剂，其抗肿瘤机制主要通过抑制RAS/RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤细胞增殖和抑制与肿瘤血管生成有关的络氨酸激酶受体如血管内皮生长因子受体-1、2、3和血小板衍生生长因子受体β抑制肿瘤血管生长而间接抑制肿瘤生长[12-13]。

JosepM[14]等人报道了一项索拉菲尼的多中心、随机对照、双盲的临床III期研究，602例晚期肝癌患者随机分为索拉菲尼组和安慰剂组，主要研究目标是总生存期（OS）和症状进展时间，次要研究目标是影像学进展时间和安全性，结果显示索拉菲尼组和安慰剂组中位OS分别为10.7个月和7.9个月（P<0.001）；中位症状进展时间分别为4.1个月VS4.9个月（P=0.77）；影像学进展时间分别为5.5个月VS2.8个月（P<0.01）；在晚期肝癌病例中，索拉菲尼组的中位生存时间及影响学进展时间比安慰剂组延长了近三个月。

ChengAL[15]等人在亚洲地区进行了一项多中心、随机对照、双盲的III期临床研究，将266例进展期肝癌患者按2:1随机分为索拉菲尼组和安慰剂组，结果显示，索拉菲尼组和安慰剂组中位OS分别为6.5个月和4.2个月（P=0.014），中位疾病进展时间位2.8个月VS1.4个月（P=0.0005），最长见的不良反应主要是手足皮肤反应和腹泻，这些不良反应很少导致停药。该研究结果显示索拉菲尼是治疗亚洲地区进展期肝癌的一种有效的措施。

索拉菲尼为中晚期肝癌患者提供了有效的治疗方法，开辟了分子靶向治疗在肝癌治疗中的先河。然而由于其价格昂贵，不能被大多数患者所接受，因此寻找新的有效、经济的靶向药物治疗肝癌仍需要继续努力。

2.2全身化疗

肝癌细胞对化疗药物敏感性差，加之中晚期肝癌患者本身肝功能不全，使系统化疗在肝癌的治疗中应用较少，没有公认的标准化疗方案和药物。近年来随着一些高效低毒药物的开发和应用，系统化疗在肝癌临床研究中取得了可喜的疗效。

在2010年ASCO会议上秦叔逵教授报告了一项FOLFOX4与单药阿霉素（DOX）治疗不适合手术或局部治疗的晚期肝癌患者系统化疗的研究（EACH）的部分研究结果[16],该研究为一项开放、随机对照的国际多种心III期临床研究，共入组病人371例，FOLFOX4组184例，DOX组187例，结果显示两组中位生存时间分别为6.47个月和4.90个月（P=0.0425），mPFS分别为2.97个月和1.8个月（P=0.0003），有效率（RR）分别为8.70%和2.76%（P=0.0142），DCR分别为54.62%和32.62%（P<0.0001）。

EACH实验研究使肝癌的系统化疗看到了新的曙光，证明了以铂类药物为主的FOLFOX4方案治疗晚期肝癌是有效的方案，具有重大意义。

3放射治疗在肝癌中的应用

3.1外放疗在肝癌中的应用

放疗是肿瘤的主要治疗措施之一，广泛用于肿瘤的治疗中。曾昭冲等[17-18]认为，肝细胞肝癌属于放射敏感肿瘤，其放射敏感性与低分化鳞癌相似。然而，由于肝癌多在肝硬化的基础上发展而来，大部分患者出现肝功能不全，因此限制了放疗在肝癌中的应用。三维适形放疗（3DCRT）利用三维立体定向技术，将X线高精度的分次或一次照射到设定的靶区，使照射野形状和肿瘤病灶形状一致，在肿瘤组织内形成高剂量区，在治疗肿瘤的同时减少了正常组织的损害，目前认为是肝癌放疗的主流。

KimTH等[19]报道了70例不能行介入治疗或介入治疗失败后接受3DCRT治疗的病例，其中41例患者有门静脉癌栓，研究结果显示：70例患者中肿瘤完全缓解4例，部分缓解34例，无缓解28例，疾病进展4例，总有效率为54.3%，3DCRT是影响其预后的独立影响因素，是治疗肝癌的有效措施。XuLT等人[20]回顾性分析120例接受TACE联合3DCRT治疗病例，研究结果显示140例HCC患者中达到部分缓解、病情稳定、渐进性疾病病例分别为27，97和16例。1、3、5年生存率分别为66％，29％和13％，中为生存时间为18个月。Child-Pugh分级的档次和辐射剂量测定多元分析的整体生存的独立预测因素。

3.2肝癌的局部内放疗

近几年来，放射性核素标记抗体的导向治疗逐渐在肝癌的治疗中应用，将放射性例子植入瘤体内进行内照射已成为肝癌治疗的新热点，目前临床上常用的碘131及碘125粒子植入进行内放疗。

3.2.1碘131单克隆抗体在肝癌中的应用。

碘131标记肝癌单抗片段结合介入治疗方法，通过亲肝癌抗体片段落袋放射性碘131进行肝癌导向内照射，是肝癌综合治疗中的新方法。ChenS等人[21]通过静脉用Hepama-1单克隆抗体进行了I期的临床试验，共有32例不能手术的肝癌患者纳入研究，通过静脉注射Hepama-1单克隆抗体10mg，治疗后45天，大部分患者血常规、肝肾功能及甲状腺功能正常，未观察到甲状腺功能减退，从治疗后患者中位生存时间为4个月，一年生存率31%；其中15位无转移的患者中位生存时间为10个月，一年生存率为60%。AFP阳性的患者有75%下降了一般或出去正常。

ChenZN等[22]使用131I-HAb18G/CD147进行了一项多中心的II期临床试验，共有106例患者接受经动脉131I-HAb18G/CD147（22.75MBQ/KG）、28天一周期的治疗，在完成2个周期的73名患者中，有6人达到PR,14人MR,43人SD，21个月的生存率为44.54%。

许国辉等人[23]对36例原发性肝癌患者经肝动脉注入131I-Hab18F（ab）2治疗，结果显示6、12、18、24个月生存率分别为83.3%、58.3%、53.0%、44.4%，中位生存时间为19个月，治疗过程中未发现与药物相关的严重并发症。

3.2.2碘125离子植入在肝癌中的应用

125I离子是低能量的放射性核素，体内植入后穿透力极弱，易于防护，不易产生二点而损伤周围的重要脏器，目前已应用在多种肿瘤的治疗中[24]。

李奎等[25]通过CT介导下125I离子植入术治疗31病例（65个病灶）原发性肝癌及肝外转移瘤的患者，结果显示治疗2个月后完全缓解4例，部分缓解18例，无变化3例，进展6流，总有效率为71.1%；65个病灶中完全缓解18个，部分缓解35个，无变化8个，进展4个，局部控制率81.5%；。未见放射性肺炎、大出血、胆汁瘘、胰瘘等严重并发症。125I在肝癌的治疗中是安全有效的。

刘清欣等[26]对17例原发性肝癌门静脉主干癌栓患者行125I粒子条联合门静脉内支架+TACE治疗，随访结果显示60、180和360天累积支架通畅率为94%、94%和94%；累计生存率分别为87%、65%和53%。结果显示125I粒子条联合金属支架门静脉内植入+TACE治疗原发性肝癌合并门静脉主干癌栓可以提高支架通畅率，延长生存时间。

放射治疗在肝癌的治疗中有一定的疗效，成为中晚期肝癌治疗可选择的方法之一，但是现在报道的外放疗和内放疗研究的证据级别较低，尚缺乏高级别的证据来进一步指导临床。

结语

肝癌发病隐匿，手术率低，非手术治疗在肝癌的治疗中占有重要地位，目前对于失去手术机会的患者首选方法仍然为TACE治疗，其近期疗效较好。然而，由于侧支循环的建立及门静脉系统供血，影响TACE治疗的疗效。射频消融在小肝癌的治疗中取得了满意的效果，索拉菲尼及系统化疗为晚期肝癌治疗有效的措施，放射治疗在肝癌的治疗亦是一种选择。在众多治疗中，根据患者具体情况，选择合适有效的治疗方式以及多种治疗方式的联合使用，使患者取得满意的疗效，值得进一步研究。

参考文献

[1]LlovetM,BumoughsA,BruixJ.HepatocellulaiCarcinoma.Lancet,2003.362(9399):1907-1917.

[2]SchwartzM,RoayaieS,KonstadoulakisM.StrategiesforthemanagementofHepatocellularcarcinoma.NatClinPractoncoj,2007,4(7):424-432.

[3]LlovetJM,BruixJ.Systematicreviewofrandomizedtrialsforunresectablehepatocellularcarcinoma:Chemoembolizationimprovessurvival.Hepatology,2003,37(2):429-442.

[4]BargelliniI,SaccoR,BozziE,etal.Transarterialchemoembolizationinveryearlyandearly-stagehepatocellularcarcinomapatientsexcludedfromcurativetreatment:Aprospectivecohortstudy.EuropeanJournalofRadiology,2011,(3):Epubaheadofprint.

[5]KenichiTakayasu,ShigekiArii,IwaoIkai,etal.OverallSurvivalAfterTransarterialLipiodolInfusionChemotherapyWithorWithoutEmbolizationforUnresectableHepatocellularCarcinoma:PropensityScoreAnalysis.AmericanJorunalofRoentgenology,2010,194(3):830-837.

[6]庞雄昊,陈敏山,梁惠宏等.小肝癌手术与射频消融治疗的现状.实用医学杂志,2007,23（6）：779-781.

[7]柯山,孙文兵.射频消融治疗肝癌的历史、现状与进展.中国临床医生,2010,38（10）：5-7.

[8]Min-ShanChen,Jin-QingLi,YunZheng,etal.AProspectiveRandomizedTrialComparingPercutaneousLocalAblativeTherapyandPartialHepatectomyforSmallHepatocellularCarcinoma,AnnalsofSurgery,2006,243(3):321-328.

[9]LüMD,KuangM,LiangLJ,etal.Surgicalresectionversuspercutaneousthermalablationforearly-stagehepatocellularcarcinoma:arandomizedclinicaltrial.ZhonghuaYiXueZaZhi,2006,86(12):801-805.

[10]黄学伟,邹正东.手术切除与经皮射频消融在小肝癌治疗中的价值探讨.西南军医，2010,12（3）：442-444.

[11]HyojinKin,Hyunchulrhim,DongilChoi,etal.RecurrenceandTreatmentPatterninLong-TermSurvivorswithHepatocellularCarcinoma:AComparisonbetweenRadiofrequencyAblationandSurgeryasaFirst-lineTreatment.WoldJSurg,2010,34:1881-1886.

[12]ChangYS,AdnaneJ,TrailPA,etal.Sorafenib(BAY43-9006)inhibitstumorgrowthandvascularizationandinducestumorapoptosisandhypoxiainRCCxenograftmodels.CancerChemotherPharmacol.2007,59(5):561-74.

[13]WilhelmSM,CarterC,TangL,etal.BAY43-9006exhibitsbroadspectrumoralantitumoractivityandtargetstheRAF/MEK/ERKpathwayandreceptortyrosinekinasesinvolvedintumorprogressionandangiogenesis.CancerResearch.2004,64(19):7099-109.

[14]JosepM,LlovetJM,RicciS,etal.Sorafenibinadvancedhepatocellularcarcinoma.ThenewEnglandjournalofmedicine.2008,359(4):378-90.

[15]ChengAL,KangYK,ChenZ,etal.EfficacyandsafetyofsorafenibinpatientsintheAsia-Pacificregionwithadvancedhepatocellularcarcinoma:aphaseIIIrandomised,double-blind,placebo-controlledtrial.TheLancetOncol.2009,10(1):25-34.

[16]QinSK,BaiY,SunY,etal.PhaseⅢstudyofoxaliplatinplus5-fluorouracil/leucovorin(FOLFOX4)versusdoxorubicinaspalli-ativesystemicchemotherapyinadvancedHCCinAsianpts[J].JClinOncol,2010,28,28(15Suppl):4008.

[17]ZengZC,JiangGL,WangGM.DNA-PKcssubunitsinradiosensitizationbyhyperthermiaonhepatocellulaircarcinomaHepG2cellline.WorldJGastroenterol,2002,8(5):797-803.

[18]曾昭冲.肝细胞肝癌放疗现状与展望.中华肿瘤防治杂志,2009,16(13):961-965.

[19]KimTH,KimDY,ParkJW,etal.Three-dimensionalconformalradiotherapyofunresectablehepatocellularcarcinomapatientsforwhomtranscatheterarterialchemoembolizationwasineffectiveorunsuitable.AmJClinOncol.2006,29(6):568-575

[20]XuLT,ZhouZH,LinJH,etal.Clinicalstudyoftransarterialchemoembolizationcombinedwith3-dimensionalconformalradiotherapyforhepatocellularcarcinoma.EurJSurgOncol.2011Mar;37(3):245-251.

[21]ChenS,LiB,XieH,XuL,etal.PhaseIclinicaltrialoftargetedtherapyusing131I-Hepama-1mAbinpatientswithhepatocellularcarcinoma.CancerBiotherRadiopharm.2004,19(5):589-600.

[22]ChenZN,MiL,XuJ,Targetingradioimmunotherapyofhepatocellularcarcinomawithiodine(131I)metuximabinjection:clinicalphaseI/IItrials.IntJRadiatOncolBiolPhys.2006,65(2):435-444.

[23]许国辉,张智慧,李政文,等.131I肝癌单抗片段Hab18F（ab）2灌注治疗原发性肝癌的临床研究.介入放射学杂志,2005，14（6）：596-598.

[24]顾仰葵,黄金华,范卫君,等.原发性肝癌肺转移瘤125I放射离子植入治疗的分析.中山大学学报（医学科学版），2008,29（3）：64-66.

[25]李奎,张福君,吴沛宏,等.原发性肝癌及肝外转移瘤的125I植入治疗.中国肿瘤临床,2007,34(23):1351-1353.

[26]刘清欣,颜志平,李说,等.125I粒子条联合门静脉支架及化疗栓塞治疗原发性肝癌合并门静脉癌栓.介入放射学杂志,2009,18(8):593-595.