霉酚酸酯血药浓度监测的意义及应用

谭凤菊1尉娜2

摘要：霉酚酸酯（Mycophenolatemofetil，MMF）是霉酚酸（mycophenolicacid，MPA）的酯类衍生物，现通称吗替麦考酚酯（商品名：骁悉CellCept），具有独特的免疫抑制作用，常用于器官移植术后。MMF在人体内吸收后经血浆酯酶的作用下快速、完全水解成活性代谢物MPA，MPA是选择性、高效性、可逆性、非竞争性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，耗竭淋巴细胞内GMP和GTP，阻断DNA的合成，抑制T、B淋巴细胞增殖，从而发挥其免疫抑制功效[1]。

20世纪90年代Soilinger等首次报道MMF能够预防肾移植术后的排斥反应，大规模双盲随机研究也证实MMF联合环抱素（CsA）和泼尼松预防和治疗肾移植急性排斥反应有良好效果[2]，MMF随即被广泛应用于器官移植术后排斥反应的预防和治疗，成为器官移植和免疫性疾病中使用最广泛的免疫抑制剂之一，特别在移植稳定期采用低剂量或者撤除钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素A和他克莫司）或皮质类固醇的方案中，MMF更是起着重要作用[3]。

一、药物代谢动力学

MMF在胃肠道吸收迅速且充分，经过脱脂后成为有活性的MPA。MMF口服后在循环中迅速代谢，MPA浓度迅速上升，1h内即达高峰[4]。MPA主要在肝脏由UDP-葡萄糖苷酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferases，UGT）的同工酶UGT1A9介导代谢为无药理活性的7-O-葡萄糖苷酸（MPAG）[4]，这个过程也可能在肠道或肾脏进行。MPA还可代谢为另两种产物，MPA-酰基葡萄糖苷酸（AcMPAG）和MPA-苯基葡萄糖苷（葡萄糖苷MPA）[5]。

二、影响MPA血药浓度的因素

研究表明，服用相同剂量的不同患者间霉酚酸血浓度和血浆浓度-时间曲线下面积值可相差10倍[6]。MPA与白蛋白广泛结合，肝肾功能正常时结合率为97%~99%。体外研究证明当血清白蛋白升高时游离MPA浓度下降，如血清白蛋白由2g/dl上升至4g/dl时，游离MPA由3%降至1.5%[7]。在肾功能不全患者中影响MPA结合的另一因素为累积MPAG（其主要清除途径在肾脏）。血浆中MPAG水平增加会降低MPA与白蛋白的结合，浓度在400mg/L时游离MPA浓度是10mg/L时的2倍[8]。此外，离体研究显示高浓度（>250mg/L）的水杨酸和呋塞米可竞争MPA与血浆蛋白的结合位点，显著提高血MPA浓度[9]。

MPA药代动力学的另一特点为时间依赖性。移植后早期MPA平均AUC0-12较移植后晚期低30%~50%。这种变化通常发生在肾移植3至6个月后，其它实体器官移植患者亦可见到同样的现象[10]。这种口服清除率暂时增加主要发生在肾功能不全受体，移植后早期口服清除率增加可能是因为蛋白结合率发生变化。一项临床研究证实肾功能改善后游离MPA下降40%~60%，移植3月后AUC0-12也发生相应变化[11]。此外，有研究显示患者年龄、体重及体表面积并不影响MPA-AUC，血清肌酐及肌酐清除率也与AUC无关，但在不同性别患者，MPA-AUC却有显著差异。在接受同样剂量MMF时，女性患者MPA-AUC较男性患者高出47.15%[12]。

三、MPA血药浓度的监测方法及指标

尽管临床应用常规剂量（国外2~3g/d，国内1~2g/d）获得良好的效果，但MMF代谢个体差异性普遍存在，固定给药剂量带来疗效差异和不必要的不良反应[13]。由于MMF口服后迅速分解，血浆浓度无法检测，目前检测的MMF药物浓度均是指血浆MPA浓度。人们希望根据患者的MPA血药浓度调整用药剂量，将器官移植排斥反应和毒副反应的风险降到最低。血MPA浓度有两种测定方法：高效液相色谱法（HPLC）和酶放大免疫分析技术（en-zymemultipliedimmunoassaytechnique，EMIT）。EMIT特异性不及HPLC，因为葡萄糖苷酸代谢产物AcMPAG与MPA有交叉反应，因此，EMIT法测出的MPA浓度偏高，而HPLC可单独测MPA浓度，不受AcMPAG的影响。EMIT法测出的MPA浓度比HPLC法约高出24%~35%，且移植后早期偏差更大[14]。偏差程度因不同患者、移植后复发时间、取样时间及MPA、MPAG水平而异。但在儿童，EMIT与HPLC在评估急性排斥风险时具有可比性。因此，HPLC或EMIT都可作为药物浓度监测的工具，目前评估MPA的疗效及不良反应主要以从0至12小时血浆浓度时间曲线下面积（areaundertheplasmaconcentration-timecurve，AUC0-12）及谷浓度（C0）为主要参数。文献报道MPA水平与临床疗效关系概括如表1。

然而，0-12h的霉酚酸血浆浓度-时间曲线下面积值虽然与药理效应相关性好，但是在常规检查中难以开展，因此，人们开始探讨测定和评估血MPA浓度的新方法。最近一项药物临床实验研究显示：0-2h之间的血浆浓度-时间曲线下面积值的预测值能很好的评估0-12h之间的血浆浓度-时间曲线下面积值，对移植排斥有最高的预测值[15]。一项固定剂量浓度对照试验研究对于每12h服用霉酚酸酯的患者，测定服药前、服药后0.5h及服药后2h三点的血液样本的霉酚酸浓度，并根据公式计算获得的0-12h的霉酚酸血浆浓度-时间曲线下面积值，该方法考虑到联用免疫抑制剂对血药浓度的影响，可以准确地反应患者对药物的暴露状态，与多点采取样本所测定的血浆浓度-时间曲线下面积值比较具有很好的一致性，相关系数达0.8-0.9，具有临床应用价值[16]。因此，应用有限取样法（3点法），分别采集肾移植受者静脉血1.0-2.0mL，时间点分别为服霉酚酸酯前（C0）、服药后0.5h（C0.5）和服药后2h（C2），测定霉酚酸血浆浓度-时间曲线下面积值测定，相对简便易行，在临床应用更具有可操作性。

四、MPA血药浓度监测的应用

1.MPA血药浓度监测在肾移植中的应用

移植早期以CsA为基础的抗排斥方案中，MPA-AUC0-12h范围是30~60mg?h/L（HPLC法）[24]，低于30mg?h/L急性排斥反应风险增加，而超出60mg?h/L急性排斥反应风险也不再进一步下降，而不良反应发生率显著增加[17]。由于MPA的时间依赖性，要在最初几周内达到AUC0-12h>60mg?h/L患者不易耐受，因此通常不会超出此浓度。在器官移植时强调应维持足够的MPA血药浓度以保证其足够的免疫抑制活性和抗排斥疗效。在肝移植患者中，只有当MPA-AUC或C0在上述推荐的浓度范围内MPA才有良好的药理学活性[18]。虽然MPA浓度与药物毒性间同样可以建立明确的相关性。出现MPA毒性的肾移植患者平均AUC0-12h从（48±19）mg?h/L至（67±30）mg?h/L，说明在治疗浓度与出现毒性的浓度间存在重叠[19]。近来一项研究观察小剂量MMF（500mg，2/d）联合FK506的效果，发现出现药物毒性的MPA-AUC阈值是37.6mg?h/L，接近于达到最佳治疗效果AUC的下限[20]。

2、肾小球疾病中的应用

目前MMF已广泛用于治疗狼疮性肾炎、血管炎、血管炎性IgA肾病、重症紫癜性肾炎等肾小球疾病[21]，但对MMF剂量、MPA治疗浓度均参照移植经验，尚缺乏肾小球疾病时MPA血药浓度监测、影响因素、不良反应及其与疗效关系的研究。最近研究发现MMF治疗肾小球疾病时MPA血药浓度与血清白蛋白、血清肌酐和体重相关。由于并发症通常发生在3个月内，因此，调整治疗初期MMF浓度对减少并发症的发生至关重要[22]。此外，第一周和治疗过程中MPA血浓度超过40mg?h/L时感染等并发症的风险增加，尤其在治疗初期患者存在低白蛋白血症和CD4+T淋巴细胞数量减少时感染风险更大[23]。因此，强调在治疗初期更应控制MPA血药浓度，以降低感染发生率。但MMF治疗肾小球疾病安全、有效的血药浓度窗还需前瞻性的临床研究。

五、临床药师建议

1、常用的三联用药中，环孢素A会促进霉酚酸酯的代谢，使霉酚酸浓度显著降低，他克莫司则抑制霉酚酸酯的代谢，在同等剂量霉酚酸酯（2g/d）的基础上，使用他克莫司患者的总体霉酚酸浓度及0-12h的霉酚酸血浆浓度-时间曲线下面积值都明显高于使用环孢素A患者。

2、进食会延缓MMF吸收，但不影响药效，与抗酸剂或消胆胺合用会分别减少MMF20%和40%的吸收率。

3、肾移植后早期低白蛋白血症或肾功能状态均会影响MMF的血药浓度，事实上，移植后肾功能不全者游离MPA浓度是肾功能正常患者的2倍以上。

总之，在临床应用中，应时刻注意药物联用或肾功能对MMF血浓度的影响。通过监测服用霉酚酸酯患者的MPA血浓度，能够实现个体化用药，有效提高药物治疗的疗效，并降低药物不良反应。

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