乳腺癌新辅助化疗的治疗进展

叶颖1综述刘胜春1审校

摘要：新辅助化疗（NAC）是乳腺癌治疗的重要组成部分，目前对于NAC的疗效的预测及评估、NAC个体化方案的制定还有待进一步研究。本文主要针对NAC的起源、化疗方案、疗效的评估、预测指标以及不同分子分型的NAC方案等方面展开综述。

关键词：乳腺癌；新辅助化疗；分子分型；预测指标

乳腺癌NAC是指在首诊为恶性肿瘤后，在外科手术干预之前进行的全身的细胞毒性药物治疗。NAC不但能使肿瘤降级、降期，也可以评估化疗方案的疗效，为手术后后续化疗提供了有力的依据；NAC治疗后达到病理完全缓解（pCR）的患者，预后也较好；同时NAC也可以提高保乳率。

1.NAC的起源

20世纪70年代，Fisher等首先在动物模型中观察到切除原发肿瘤后，远处转移癌细胞增殖活性升高。由此可见尽早使用化疗的重要性。随后又在动物实验中得到相似的结论，还阐述了肿瘤细胞的耐药性会随瘤细胞的数量增多而增大[1]。故乳腺癌确诊后应立即干预治疗。20世纪90年代，Bonadonna入组了165例肿瘤直径＞3cm的乳腺癌患者，发现经过3-4次的术前化疗，有160例患者肿瘤直径缩小，134例患者肿瘤直径缩小至3cm以下[2]。该研究为NAC的有效性提供了有力支持。

2.NAC的意义及适用人群

NAC的意义在于：1.缩小肿瘤，降低肿瘤的病理分期；MauriacL等比较了NAC和术后辅助化疗的效果，发现患者的DFS以及OS没有差异，但NAC组的患者保乳率明显升高[3]。Honkoop等发现，有70%的患者在NAC后达到了临床完全缓解（CR），13%的患者达到了pCR[4]。2.可在化疗过程中评估药物的效果，并为后续化疗提供参考；通过观察患者对化疗药物的敏感性，及时调整化疗方案，最大程度提高患者的生存获益。3.为患者提供了早期临床干预，可以有效抑制癌细胞的增殖；

NAC主要适用于：1.分期较晚的乳腺癌或者炎性乳腺癌；炎性乳腺的治疗主要依赖于NAC，使患者获得临床缓解后再行手术治疗或者放疗[5]；2.有保乳意愿但由于肿瘤较大而不适合保乳手术者；在NSABP-B18[6]研究中，NAC组的保乳率高达68%。

3.NAC疗效的评估

3.1病理组织学评价

主要通过Miller-Payne（MP）方法进行评估。G1：瘤细胞无明显变化或仅个别细胞发生变化；G2：瘤细胞总数减少不足40%；G3：瘤细胞总数减少超过30%但小于90%；G4：瘤细胞总数减少超过90%；G5：癌灶中无瘤细胞残留[7]。该方法对病理学技术要求较高，临床上较少使用。

3.2实体瘤反应评价标准

主要通过影像学资料（彩超、钼靶、CT、MRI等）来评估肿瘤的大小。根据RECISTguideline（version1.1）[8]分为5类：临床完全缓解（cCR）：肿瘤组织完全消失；临床部分缓解（cPR）：肿瘤最大直径缩小≥30%；临床疾病稳定（cSD）：肿瘤最大直径缩小＜30%，或最大直径增加＜20%；临床疾病进展（cPD）：肿瘤最大直径增加≥20%；病理完全缓解（pCR）：包括清扫的淋巴结在内的大体标本中，没有任何肿瘤组织的残留。

4.NAC方案的演变

NAC的发展建立在辅助化疗的发展之上，NAC的方案的发展亦然。在化学治疗发展初期，最早的RCT是将一组乳腺癌患者在外科手术后的第4、8、12个月予以氮芥类化疗药物，另一组则不使用化疗。经过3年的随访，化疗组中的37名患者中，仅5例复发，1例死亡；而在对照组中，12例复发，7例死亡。在NSABP的B-01实验中，入组对象为术后被证实有4个以上淋巴结转移的绝经前患者，该研究证实了术后使用噻替哌（三胺硫磷）可以显著降低局部复发率和提升OS[9]。在B-05的研究中，术后使用美法仑（苯丙氨酸氮芥）可以显著提升淋巴结阳性乳腺癌的DFS[10]。

联合化疗方案最初运用于淋巴瘤。20世纪80年代，Milan研究所率先使用了CMF（环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶）作为辅助化疗的方案，结论为使用12个月的化疗患者的DFS及OS要明显优于对照组。随后该实验又探究了化疗周期长短与DFS和OS的关系，发现12个月的CMF治疗并不优于6个月的治疗[11]。该研究建立了6个月的CMF化疗方案为乳腺癌辅助化疗的标准方案。

在随后的NSABPB-15研究[10]中，比较了CMF方案和AC（阿霉素、环磷酰胺），发现其治疗效果是等效的，但患者对AC方案有更好的耐受且治疗时间缩短为3个月。化疗方案因此演变成以阿霉素为基础的FAC方案和FEC方案。

上世纪90年代，紫杉醇的出现为转移性乳腺癌患者的治疗带来了福音。在NSABPB-28研究中，AC方案后续使用紫杉醇可以显著提升淋巴结阳性的早期乳腺癌患者的DFS和OS[12]；类似的研究同期使用紫杉醇、阿霉素及环磷酰胺（TAC）方案也被证实可以显著提高患者的DFS以及OS[13]。研究表明，淋巴结阴性的早期乳腺癌患者，使用TC方案并不劣于TAC方案，且心功能不全发生率显著降低；对于高风险的乳腺癌患者，4周期的TC方案要明显劣于AC-T方案。在2017年的NSABPB-49研究中，TAC方案相比6周期的TC方案能明显提升高风险的Her-2阴性乳腺癌患者的DFS[14]。

2016NCCN指南将剂量密集型AC序贯T两周方案及AC序贯T单周方案作为乳腺癌新辅助化疗的首选方案。

5.新辅助化疗和分子分型

NAC对不同的分子分型疗效不同。根据2013年St.Gallen会议标准，把ER高表达、PR≥20%、Her-2阴性，Ki67低表达定义为LuminalA型；把ER阳性，PR阴性或者＜20%，Her-2阴性，Ki67高表达定义为LuminalB（Her-2阴性）型；把ER阳型，Her-2阳性，定义为LuminalB（Her-2阳性）型；ER、PR阴性，Her-2阳性定义为Her-2型；ER、PR、Her-2表达缺失定义为三阴型。Garcia等纳入了1874例BC患者，利用新标准，发现LuminalA型占44.8%，LuminalB型占37.3%，Her-2型占4.8%，三阴型占12.7%，且发现LuminalA型、LuminalB型、Her-2型、三阴型的pCR率分别为2.5%、6.5%、22.2%、22.4%[15]。黄河清等在2107年研究了139例接受NAC的乳腺癌患者，发现LuminalA型、LuminalB型、Her-2型、三阴型的总有效率分别为63.4%、53.2%、82.1%、89.5%[16]。由此可见，Luminal型乳腺癌对于NAC的敏感性不如Her-2型和三阴型。但Luminal型的乳腺癌因为对内分泌治疗药物敏感，总体生存率较高。

5.1Luminal型乳腺癌

Luminal型乳腺癌肿瘤细胞活性相对较低。很多专家认为该类型的乳腺癌患者并不能从NAC中获益，但目前尚有争议。JacquesR等通过对304名Luminal型乳腺癌患者的研究，发现了NAC对ER的表达低于60%的患者的有效率更高；ER低于80%的患者更有可能达到pCR[17]。因此，评估HR+的乳腺癌患者NAC的疗效的研究还不足，需要综合评估患者的年龄、月经状态、淋巴结转移等因素，使患者从NAC治疗中的获益最大化。

5.2Her-2阳性型乳腺癌

在治疗Her-2阳性型乳腺癌的探索中，Peintinger等[18]研究表明，NAC后达到pCR的患者五年DFS及OS均高于非pCR组。所以，对于该类型的乳腺癌如何最大化提升患者的pCR率是关键。

分子靶向药物的出现，使提升患者的pCR率成为了可能。Buzdar等进行的首个研究曲妥珠单抗联合化疗的实验因为靶向药物治疗组明显的获益而提早结束[19]。针对Her-2的靶向治疗的研究也随之展开，新辅助靶向药物联合NAC的治疗也成为了研究热点。目前研究比较热门的T-DM1在治疗Her-2阳性型乳腺癌中，发挥了巨大作用。T-DM1是由曲妥珠单抗（T）和美坦辛（DM1）组成，美坦辛可与微管蛋白结合，从而抑制微管的形成，起到细胞毒作用。在2017年发表的ADAPTHER2+/HR+实验中观察到使用T-DM1治疗的患者中，有41%的患者达到了pCR；在T-DM1+内分泌治疗的患者中pCR率为41.5%；曲妥珠单抗+内分泌治疗的患者中pCR率仅15.1%。该研究表明在Her-2+/HR+的患者中，仅行2周期的T-DM1治疗可以获得较高的pCR率[20]。

5.3三阴型乳腺癌

三阴乳腺癌的预后最差，但其对NAC的反应性较高。三阴乳腺癌还可以被分为：基底细胞型（BL1、BL2）、间质型（M）、间质干细胞型（MSL）、免疫调制型（MSL）、管腔雄激素受体型（LAR）。Kalimutho等发现，其中BL1型的pCR率最高（50%），BL2及LAR型的pCR率最低（0%-10%）[21]。对于BL1及IM类型的乳腺癌，使用以铂类化疗药为主的NAC以及PARP（聚ADP核糖聚合酶）抑制剂，可能取得较高的pCR率。对于LAR型乳腺癌，抗雄激素治疗以及PI3K抑制剂可作为最佳治疗方式。M型的乳腺癌则表现为对酪氨酸激酶抑制剂（达沙替尼）有较好的反应性。

三阴乳腺癌由于缺乏特异性的靶点，治疗方式较多，但效果较差。目前的共识使用铂类的药物可能有较好的反应性。另外，针对PI3K、AKT、mTOR、MEK、生长因子受体等的研究的进展有望提高三阴乳腺癌的治疗效果。

6.新辅助化疗疗效的预测指标

影响NAC疗效的因素比较多，其中影响最大的是分子分型。临床医生若能在化疗前通过某些指标来预判患者是否能从NAC中获益，以及在化疗后研究这些指标的变化能否反应NAC的疗效，就能制定出个体化获益最大的治疗方式。

6.1NAC前的疗效预测因素

ER、PR阴性或者低表达、Her-2阳性、Ki67高表达的患者更有可能从NAC中获益。TaucherS等[22]研究表明40岁以下、组织学III级的三阴型乳腺癌患者的pCR率最高（57%）；ER阳性的pCR率最低。JacquesR等[17]发现ER表达量越低的患者pCR率越高，但是和PR的表达没有关系。PR能否作为NAC治疗前的预测指标，目前尚有争议。目前比较公认的是PR阴性的患者的pCR率要高于PR阳性的患者。目前对于Ki67的研究比较多，Ki67高表达的患者有更高的pCR率。Nishimura等[23]研究148例接受NAC后的乳腺癌患者，发现pCR组和未获得pCR组的患者Ki67平均值分别为63.3%和45.0%。

6.2IHC指标变化与NAC疗效

部分患者在NAC治疗后出现ER、PR或者Ki67的表达量下降，而这些指标下降的程度和pCR率有关。XinchenZhou等[24]入组了107例乳腺癌患者，他们发现NAC前后PR平均值从80%下降到50%；Ki67从38%下降到22%。但该研究没有阐述PR及Ki67下降与pCR之间的联系。YukieEnomot等[25]入组了189例乳腺癌患者，发现NAC有效组的Ki67值在化疗后明显下降，而NAC无效组的Ki67无明显变化。同时还观察到在未绝经组的NAC有效的患者中，PR值明显的下降。Ki67值的下降能作为预测NAC疗效的指标已被认可，但是关于ER及PR的研究目前较少且结论存在争议。对于激素受体阳性型乳腺癌的NAC获益的评估，有待更深入的研究。

7.总结与展望

NAC在乳腺癌治疗过程中的价值无可取代。随着现代医学模式的改变以及生物科学技术的进步，对于乳腺癌的治疗发展也突飞猛进。随着精准医疗模式的提出，乳腺癌的治疗需与分子生物学、DNA测序以及靶向治疗等研究相结合，逐步个体化患者的治疗方案以及探索对NAC疗效预测的更敏感、更特异的指标，研究出更高效的化疗药物或方案，是今后的大势所趋。

参考文献：

[1]GunduzN，FisherB，SafferEA.Effectofsurgicalremovalonthegrowthandkineticsofresidualtumor.Cancerresearch1979；39（10）：3861-5.

[2]Bonadonnaetal.Ten-yearexperiencewithCMF-basedadjuvantchemotherapyinresectablebreastcancer.Breastcancerresearchandtreatment1985；5（2）：95-115.

[3]MauriacLetal.Neoadjuvantchemotherapyforoperablebreastcarcinomalargerthan3cm：aunicentrerandomizedtrialwitha124-monthmedianfollow-up.Annalsofoncology1999；10（1）：47-52.

[4]HonkoopAHetal.Dose-intensivechemotherapywithdoxorubicin，cyclophosphamideandGM-CSFfailstoimprovesurvivalofmetastaticbreastcancerpatients.Annalsofoncology1996；7（1）：35-9.

[5]AbramsJS.NorthAmericanAdjuvantBreastCancerTrials.RecentresultsincancerresearchFortschrittederKrebsforschungProgresdanslesrecherchessurlecancer1998；152：417-28.

[6]FinalresultsfromtheNSABPBreastCancerPreventionTrial.Oncology2005；19（14）：1800.

[7]《乳腺癌新辅助化疗后的病理诊断专家共识》编写组.乳腺癌新辅助化疗后的病理诊断专家共识［J］.中华病理学杂志，2015，44（4）：232?236.

[8]EisenhauerEAetal.Newresponseevaluationcriteriainsolidtumours：revisedRECISTguideline（version1.1）.Europeanjournalofcancer2009；45（2）：228-47.

[9]BONADONNAGetal.Primarychemotherapyinoperablebreastcancer：eight-yearexperienceattheMilanCancerInstitute［J］.JCO，1998，16（1）：93-100．

[10]NSABPstudyconfirmsoncotypeDXpredictschemotherapybenefitinbreastcancerpatients.Oncology2006；20（7）：789-90.

[11]FisherBetal.Presenceofagrowth-stimulatingfactorinserumfollowingprimarytumorremovalinmice.Cancerresearch1989；49（8）：1996-2001.

[12]PusztaiLetal.Evaluationofmicrotubule-associatedprotein-TauexpressionasaprognosticandpredictivemarkerintheNSABP-B28randomizedclinicaltrial.JCO.2009；27（26）：4287-92.

[13]UMERMURASetal.ER?negativeandHer2?negativebreastcancertissuehavethehighestKi?67labelingindexandEGFRexpression：geneamplificationdoesnotcontributetoEGFRexpression［J］.OncolRep，2005，1（2）337?343.

[14]BlumJLetal.AnthracyclinesinEarlyBreastCancer：TheABCTrials-USOR06-090，NSABPB-46-I/USOR07132，andNSABPB-49.JCO.2017；35（23）：2647-55.

[15]GarciaCetal.AcomprehensiveapproachtotheidentificationandmanagementoftheBRCApatient.Obstetrical&gynecologicalsurvey2015；70（2）：131-43.

[16]黄河清等.多西紫杉醇联合吡柔比星新辅助化疗治疗不同亚型乳腺癌患者的疗效及病理完全缓解状况分析.山西医药杂志；2017.12.ISSN：0253-9926

[17]RaphaelJetal.TheroleofquantitativeERstatusinpredictingtumorresponseatsurgeryinbreastcancerpatientstreatedwithneoadjuvantchemotherapy.Breastcancerresearchandtreatment2017；164（2）：285-94.

[18]PeintingerFetal.Accuracyofthecombinationofmammographyandsonographyinpredictingtumorresponseinbreastcancerpatientsafterneoadjuvantchemotherapy.Annalsofsurgicaloncology2006；13（11）：1443-9.

[19]BuzdarAUetal.Significantlyhigherpathologiccompleteremissionrateafterneoadjuvanttherapywithtrastuzumab，paclitaxel，andepirubicinchemotherapy.JCO.2005；23（16）：3676-85.

[20]HarbeckNetal.De-EscalationStrategiesinHER2-PositiveEarlyBreastCancer.officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology2017；35（26）：3046-54.

[21]KalimuthoMetal.TargetedTherapiesforTriple-NegativeBreastCancer：CombatingaStubbornDisease.Trendsinpharmacologicalsciences2015；36（12）：822-46.

[22]TaucherSetal.Thepotentialriskofneoadjuvantchemotherapyinbreastcancerpatients--resultsfromaprospectiverandomizedtrialoftheAustrianBreastandColorectalCancerStudyGroup.Breastcancerresearchandtreatment2008；112（2）：309-16.

[23]NishimuraRetal.ClinicalsignificanceofKi-67inneoadjuvantchemotherapyforprimarybreastcancerasapredictorforchemosensitivityandforprognosis.Breastcancer2010；17（4）：269-75.

[24]ZhouXetal.Alterationsofbiomarkerprofilesafterneoadjuvantchemotherapyinbreastcancer：tumorheterogeneityshouldbetakenintoconsideration.Oncotarget2015；6（34）：36894-902.

[25]Enomotoetal.Impactofbiomarkerchangesduringneoadjuvantchemotherapyforclinicalresponseinpatientswithresidualbreastcancers.IJCO.2016；21（2）：254-61.