二甲双胍在多囊卵巢综合症中的应用

吕琦

摘要：多囊卵巢综合症（polycysticovarysyndrome，PCOS）是育龄期妇女最常见的与代谢异常和生殖功能障碍密切相关的特殊疾病，主要临床表现为月经异常、不孕、高雄激素血症、卵巢多囊样改变等，同时可伴有肥胖、胰岛素抵抗（IR）、血脂异常等代谢异常，成为2型糖尿病、心血管疾病和子宫内膜癌发病的高危因素。过去的10多年里，越来越多的证据清晰地显示了二甲双胍有助于解决PCOS患者月经周期、激素水平、不孕和代谢综合征（MS）等多个问题，被认为是治疗PCOS妇女IR及葡萄糖耐受不良的一线药物。笔者就近几年来应用二甲双胍调节PCOS患者的内分泌，促排卵、助生殖，预防代谢综合征的情况进行综述。

关键词：二甲双胍；多囊卵巢综合症；治疗；综述

多囊卵巢综合症（polycysticovarysyndrome，PCOS）是育龄期妇女最常见的与代谢异常和生殖功能障碍密切相关的特殊疾病，发病率5%-10%，临床表现为月经异常、不孕、高雄激素血症、卵巢多囊样改变等，早期并发症如生殖能力受损和不良妊娠结局、远期并发症如糖尿病、高血脂、高血压等代谢性和心血管疾病以及肿瘤的发生风险增加［1］。二甲双胍可改善PCOS患者的多毛、痤疮和胰岛素抵抗，减少卵巢过度刺激综合征的发生风险，进而提高排卵率和妊娠率；同时能够减少妊娠期糖尿病发生［2］。自1994年首次报道应用二甲双胍治疗PCOS患者以来，越来越多的证据清晰地显示了二甲双胍有助于解决PCOS患者的肥胖、激素水平异常、不孕和代谢综合征（MS）等多个问题。二甲双胍用于治疗PCOS已取得重要进展并逐渐受到重视［3］。本文就近年来应用二甲双胍治疗PCOS的情况综述如下：

1.调节内分泌

1.1胰岛素抵抗（IR）：IR是PCOS的显著特征，发生率50%～70%［4］。无论是体型肥胖还是体型偏瘦的PCOS患者，都普遍存在IR，甚至部分患者往往已存在糖代谢异常。二甲双胍可通过降调节肠降血糖素和降低血清白细胞介素6浓度，抗凋亡因子的表达，同时升高胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素激素（GIP）水平等多种途径来治疗PCOS的IR。

1.2高雄激素血症：

1.2.1PCOS的高雄激素血症主要由于卵巢和肾上腺因素。二甲双胍不仅可以直接作用于卵巢，降低卵巢细胞色素P450c17α活性，减少雄激素合成，使PCOS患者卵巢来源的雄激素水平下降，而且也可以间接的影响肾上腺来源的雄激素水平。且二甲双胍治疗高雄激素血症，对肥胖型及非肥胖型PCOS患者均有效，尤其适用于肥胖型患者。

1.2.2二甲双胍与去氧孕烯炔雌醇（妈富隆）联合用药：廖秀媚等［5］认为妈富隆联合二甲双胍治疗PCOS，一方面能增强降低黄体生成素和雄激素作用，另一方面二甲双胍提高了胰岛素敏感性，同时使体重减轻，有效避免了妈富隆的不足。于苏华［6］也充分证明二甲双胍联合妈富隆可以有效降低PCOS患者高雄激素血症，改善IR，进而提高PCOS的治愈率。

1.2.3二甲双胍与炔雌醇醋酸环丙孕酮（达英）联合用药：方烨［7］的研究显示达英-35在恢复月经及改善雄激素增多症状方面效果明显，且T值下降优于二甲双胍，但在肥胖及IR方面效果不理想，且脂代谢紊乱有恶化趋势，联合二甲双胍与达英一35既减轻肥胖及IR，又能恢复月经及改善高雄激素血症临床症状，且T的下降及恢复月经比单用二甲双胍或达英-35更明显。李蓉［8］的研究也提示二甲双胍联合达英-35，能改善促排卵效果，提高妊娠率。

2．促排卵，助生殖

2.1促排卵：

2.1.1二甲双胍通过提高胰岛素的敏感性，降低雄激素合成和释放，且直接作用于卵巢，阻断PCOS内分泌环境的恶性循环链，从而纠正高胰岛素和高雄激素的内环境对排卵的负方面影响。徐晶晶［9］的研究提示二甲双胍能在较短时间内改善患者排卵功能。

2.1.2二甲双胍与氯米芬联合用药：氯米芬（CC）作为促排卵的首选药，存在高排卵率、低受孕率的缺点。赵富鲜［10］研究显示氯米芬联合二甲双胍，可使PCOS妊娠率由原来的25%提高到65%，月经恢复达85%。近年国内外研究也显示采用二甲双胍联合CC治疗CC抵抗性PCOS不孕患者能提高其排卵率和妊娠率，几乎不会导致流产、卵巢过度刺激综合征等，具有副作用少，价格低廉的优势，值得推广应用［11］

2.2防流产：

PCOS患者高水平的血浆纤溶酶原激活物抑制物一1（PAI—1）和子宫内膜蛋白减少是引起流产的危险因素。二甲双胍通过降低胰岛素的浓度、加强子宫的血液供应、降低雄激素和LH的水平，能够在治疗PCOS发生和预防PCOS患者早期流产中发挥一定的作用［12］。丛林［13］的研究显示二甲双胍不但提高了活产率，早期流产的发生也明显降低。

2.3助生殖：

胚胎移植是目前辅助生育领域常用的一项先进技术，而IR则大大降低了PCOS患者进行胚胎移植的成功率。国外学者发现PCOS患者行胚胎移植治疗时服用二甲双胍可增加成熟卵泡数目和卵裂数，同时也增加了受精率和妊娠率，降低流产和卵巢过度刺激征。翟军［14］近年的研究表明PCOS患者子宫内膜存在局部胰岛素抵抗，提示研究二甲双胍对PCOS子宫内膜胰岛素的作用机制，探讨增加PCOS子宫内膜胰岛素敏感性的治疗方法，以期为提高PCOS患者妊娠率提供新思路。

3.改善卵巢过激综合征（OHSS）

对于卵巢储备功能降低的PCOS患者，二甲双胍可明显降低其对促性腺激素的敏感性，从而减少OHSS的发生［15］，进而提高排卵率和妊娠率。

4.预防代谢综合征（MS）

PCOS患者发生代谢异常及心血管疾病的危险度升高是公认的，任何年龄段的PCOS患者都具有更高的高血压、血脂异常、糖尿病及肥胖的发生率［16］。2012年NIH的PCOS循证医学研讨会［17］建议，对所有PCOS患者都应行口服葡萄糖耐量试验筛查糖耐量异常；2013年美国内分泌学会的诊治指南［18］推荐，PCOS患者妊娠前应行体质指数、血压及口服葡萄糖耐量测定的评估。Kazerooni［19］认为二甲双胍联合辛伐他汀可以降低PCOS患者的血脂水平。Otta［20］的研究发现，二甲双胍可升高PCOS患者高密度脂蛋白结合蛋白4的浓度，改善脂代谢异常，降低肝脏并发症和心血管疾病的发生率。

PCOS是育龄期妇女常见的内分泌疾病之一，具有高发性和难治性，是贯穿患者一生的慢性病［21］。二甲双胍可显著改善月经周期、肥胖、激素水平异常、妊娠结局和新生儿健康状态［22］，可作为一线治疗用药，值得临床应用。但是，PCOS的具体病因目前尚无定论，且二甲双胍虽已被成功应用于临床多年，但其作用机制尚不明确［23-24］，所以临床的诊断和治疗还处于探索阶段，要取得突破性的进展，还需要大量的临床研究和实验支持。

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