多种炎症因子引起哮喘气道重塑研究进展

李俊彦 吴斌（通讯作者）

【摘要】 目的：对多种炎症因子引起支气管哮喘气道重塑的机制研究进展作一综述。方法：通过电子期刊检索相关文献，分析归纳整理。结果：支气管哮喘气道重塑与多种炎症因子的存在是密不可分的。结论：气道重塑是支气管哮喘发病过程中的重要环节，直接影响着患者的预后。

【关键词 】 哮喘 气道重塑 炎症因子

支气管哮喘是多种细胞（嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。其特点是可逆性的气流受限，但随着病程的延长发展可产生气道不可逆性缩窄和气道重塑。支气管哮喘是常见的慢性气道炎症。其发生发展直接危害人类身心健康，加重社会负担。临床上发现难治性哮喘与气道重塑相关。气道重塑直接影响治疗效果。目前认为气道重塑与气道的慢性炎症相关。气道重塑在哮喘发病中的作用受到高度重视，被认为是引起不可逆性气道阻塞和气道高反应性的病理基础，是哮喘难治的根本原因，日前尚缺乏有效的防治哮喘气道重塑的措施。炎症、损伤、修复的反复进行导致了气道重塑，最终引起了气道的狭窄和气流受限。气道重塑的病理特征包括气道壁增厚和基质沉积，胶原沉积，上皮下纤维化，平滑肌增生和肥大，肌成纤维细胞增殖及粘液腺、杯状细胞化生及增生，上皮下网状层增厚，微血管生产等。气道重塑与成纤维细胞增殖与胶原过度分泌密切相关。成纤维细胞增殖和胶分泌及沉积，进而影响哮喘患者气道重塑。影响气道重塑的机制很多，本文主要在炎症因子多气道重塑影响机制做一综述。

1.IL-17与哮喘气道重塑

已经证实, IL-17是由TH17细胞分泌的炎症因子，能通过诱导促炎因子 ( 如 IL-6、TNF-a ) 、以及基质蛋白酶等促进炎症发生。IL-17作为一种前炎症因子，对中性粒细胞有强大的趋化作用，并参与中性粒细胞的成熟作用 。研究表明：中性粒细胞与气道重塑密不可分。中性粒细胞能释放多种炎症介质 如TNF-a ,IL-8等 ，其又可正反馈于中性粒细胞并引起气道粘液分泌，气道炎症及气道痉挛 。IL-17除通过 IL-6,TNF-a途径对激活中性粒细胞外， 也通过刺激中性粒细胞的浸润从而引起气道炎症，加重气道重塑 。IL-17可刺激支气管纤维母细胞分泌和通过增加金属蛋白酶-9，可促进气道平滑肌细胞、肌成纤维细胞增殖，胶原蛋白分泌增加，导致气道上皮纤维化，气道内径缩窄，气道壁增厚，导致气道重塑。另外，有研究表明， IL-17会刺激嗜酸性粒细胞的迁移，而引起气道痉挛，气道高反应，从而引起气道重塑。IL-17亦可促进G-CSF以及 P G E 2 的分泌, 刺激成纤维细胞表达ICAM-1， ICAM-1诱导支气管上皮细胞与中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞粘附, 并激活粒细胞趋化性蛋白-2引起中性粒细胞聚集，而加重气道炎症反应，引起气道高反应。另外，IL-17 可协同IL-6促进IgE的合成，促进炎症细胞激活和炎症介质的释放，引起气道高分泌，导致气道重塑。

2.PlGF与哮喘气道重塑

PlGF(胎盘生长因子)最早于1991年由Maglione等从人的胎盘cDNA文库中分离纯化而得。PLGF是血管内皮生长因子(VEGF)家族中的一员，其分子结构为糖蛋白同型二聚体分子。它是一种基因定位于14q24q31的糖蛋白，由1条69kD的α链和34kD的β链通过二硫键连接形成二聚体。其碱基序列与VEGF有高度同源性。通过mRNA的选择性拼接，PLGF可产生4种不同亚型：PLGF-1，PLGF -2，PLGF -3和PLGF-4。人类存在的PLGF主要是PLGF-1、PLGF-2。PLGF的生物学功能是通过特异结合其受体VEGFR-1/Flt-1来激活的。PLGF有诱导内皮细胞增殖、迁移，抗内皮细胞凋亡，增加血管的通透性，促进血管生成，增强低浓度的VEGF的生物学活性等功能。多种细胞都可以基础或者刺激表达PLGF，包括内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞、淋巴细胞、角质细胞、视网膜色素上皮细胞、气管上皮细胞、肿瘤细胞等。

目前国内外对于PLGF的研究主要是在肿瘤方面。在肿瘤方面的研究主要涉及到PLGF的促进血管生成的等作用。也有不少PLGF的报道是关于镰刀性疾病方面的。对于此方面的研究主要是研究PLGF在镰刀性疾病升高的机制和PLGF升高后的作用及作用机制。近来台湾学者发现了PLGF在吸烟的COPD患者中升高，并研究了PLGF升高后对COPD的肺气肿的作用。而目前关于PLGF在哮喘发病关系的研究主要涉及到PLGF升高引起过敏原性哮喘的炎症和水肿方面。PLGF作为VEGF家族的一员，与VEGF有高度的相似性，但在哮喘发病机制，特别在气道重构中的作用不清楚。

在前人的研究中已经明确了VEGF（血管内皮生长因子）在哮喘炎症和重塑中的作用。而PLGF作为VEGF家族的一员，与VEGF有高度的相似性，在哮喘发病作用和作用机制方面还不清楚。有相关文章报道了PLGF导致过敏原性哮喘的炎症和水肿的发生，但是其发生的具体机制也没有明确。Nitin Patel在文章中提到了PLGF在炎症性疾病发病中的作用机制，PLGF通过介导Egr-1的产生来合成5-LO(5脂氧合酶)和HIF-1α(低氧诱导因子1α)，HIF-1α进去细胞核后作用于转录位点，指导FLAP的转录。5-LO和FLAP的共同作用使白三烯合成增加，这就促进来了炎症细胞的粘附和迁移并最终导致了炎症性疾病的发生。因为支气管哮喘也属于慢性炎症性疾病，因此哮喘炎症的发生可能与上述PLGF介导的炎症相关。 Selvaraj 等人阐述了PLGF促进单核细胞产生炎症因子的机制。PLGF作用与细胞膜受体FLT-1。通过激活P13K/AKT和Src与PLC共同活化MEK-1/2，然后进一步激活ERK-1/2并介导其进入细胞核，启动TNF-1α、IL-1、IL-8、MIP-1β、MCP-1等炎症因子。此机制也可能涉及哮喘炎症的发生。

目前认为气道重塑与气道的慢性炎症相关。炎症、损伤、修复的反复进行导致了气道重塑。这是一个不断进展的过程，最终引起了气道的狭窄和气流受限。气道重塑的病理特征包括气道壁增厚和基质沉积，胶原沉积，上皮下纤维化，平滑肌增生和肥大，肌成纤维细胞增殖及粘液腺、杯状细胞化生及增生，上皮下网状层增厚，微血管生产等。在气管重塑方面研究比较多的是关于VEGF的作用和作用机制。VEGF主要通过和其受体VEGFR作用，激活Ras/Raf/MEK/MAPK和PLC/PKC等信号传递通路，引起基因表达和细胞增殖。Khurana 等发现PIGF 能促进单核细胞和巨噬细胞的趋化性聚集，并诱导其产生组织因子，促发炎性反应，上调VEGF 的产生，促进内皮细胞的增生分化，从而使气道内膜增厚，气道内径狭窄，气流受限，最终导致气道重塑。

3.IL-2与哮喘气道重塑

IL-2由T细胞分泌，能使Th1扩增，从而参与体液免疫。然而其免疫调节作用需要在IL-2须与激活的膜白介素2受体（mIL-2R）结合的条件下才能发挥。研究发现，支气管哮喘发病时患者血清IL-2水平明显高于正常对照组，说明在支气管哮喘急性发作中IL-2发挥一定的作用。IL-2是气道上皮细胞所产生的一种细胞因子，是引起哮喘气道炎症、气道高反应的重要因子之一。它能刺激TB淋巴细胞和T细胞成熟，使IgE分泌增加，上调局部免疫反应，诱导急性期反应炎症物释放。IL-2和aIL-2R是T淋巴细胞活化的重要标志。研究表明，支气管哮喘急性发作期时，血浆IL-2和aIL-2R水平明显升高，反之，其水平下降。显微镜下，支气管哮喘急性发作时，淋巴细胞表面有IL-2R，血浆aIL-2R浓度随着随着CD25表达升高而升高，血浆aIL-2R可能由CD25受体脱落产生，从而可以直接反映T淋巴细胞的活化程度。有研究表明，哮喘急性发作患者的肺泡灌洗液中，发现IL-2和aIL-2R的浓度，随着患者病情加重，肺功能恶化是明显升高的，且两者之间是存在明显的相关性。气道高反应是气道重塑的关键因素，随着炎症因子的释放增多，加重气道炎症，引起气流受限加重。随着IL-2释放增多，引起多种炎症细胞趋化及聚集，气道梗阻加重，最终引起气道重塑。

4.神经生长因子(NGF)与哮喘气道重塑

神经生长因子（NGF)是介导免疫系统和神经系统的因子。已证实神经生长因子在哮喘气道炎症的发生机制中起着重要作用。研究表明，哮喘患者的肺泡灌洗液中，神经生长因子的浓度是明显增高的。NGF能显著促进免疫细胞释放IL-4、IL-5，促进肥大细胞的活化及聚集，增加IgE的合成。同时，NGF能促进神经递质（P物质等）的释放及合成，引起支气管平滑肌收缩，粘液分泌增加，炎症细胞浸润，血管通透性增加，引起气流受限。NGF蛋白表达增加与气道粘膜组织NGFmRNA上调呈正相关。有研究表明，与气道重塑密切相关的血管内皮细胞、成纤维细胞均可表达NGF，这表明NGF在哮喘气道重塑中发挥着重要作用。已有研究表明NGF通过上调TNF-a的表达上调基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、MMP-9的表达，引起ECM的异常沉积。同时，MMP-2的表达增加可诱导成纤维细胞的增殖，进一步导致ECM合成增强。研究发现，哮喘患者肺泡灌洗液中，NGF浓度是与肺成纤维细胞的数目是正相关的。而成纤维细胞的增殖是气道重塑的关键。

5.基质金属蛋白酶9（MMP-9)与哮喘气道重塑

基质金属蛋白酶（MMPs）是调节细胞外基质代谢的主要限速酶，与哮喘相关的有MMP-2，MMP-3，MMP-8和MMP-9，其中MMP-9与哮喘气道重塑关系密切。研究发现，MMP-9参与炎性细胞的跨膜转移，在气道炎症及气道重塑中发挥重要作用。人类白细胞的跨膜移动需要MMP-9的参与，嗜酸性粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞，树突状细胞等在各种炎性刺激下都能产生MMP-9，MMP-9反过来能促进这些细胞穿过基底膜。在哮喘喘患者的血清、痰、肺泡灌洗液中发现MMP-9水平明显升高。黏膜下MMP-9 mRNA和蛋白表达增高也在慢性哮喘支气管活检中得到证实。另外，在哮喘患者急性发作期，MMP-9的表达会进一步增高，哮喘缓解期其表达又会回落。用金属蛋白酶组织抑制剂1（组织抑制剂金属蛋白酶-1，TIMP-1）来抑制MMP-9，变应原激发后的野生型小鼠嗜酸粒细胞炎性反应会明显减弱。研究证实，在哮喘模型中，MMP-9可以被DNA免疫刺激序列抑制在气道上皮细胞的表达和减缓气道重塑。因此DNA免疫刺激序列可能是延缓支气管哮喘气道重塑的新治疗方法。血管内皮因子受体抑制剂也可减少MMP-9的表达和分泌，从而降低气道重塑。因此，通过抑制MMP-9的分泌，可以降低哮喘炎症反应和气道高反应，延缓气道重塑。相反，一些能刺激MMP-9，增加MMP-9的浓度的因素往往可引起气道重塑，去除这类因素有助于减少气道重塑的发生。目前所知的因素中有病毒感染例如呼吸道合胞病毒等，因此减少呼吸道合胞病毒的感染、能够抑制MMP-9表达，进而减轻气道重塑。

综上所述，本文简单概括了近年来数种炎症因子在哮喘气道重塑方面的相关机制，哮喘气道重塑的过程是在各种炎症细胞、炎症介质、炎症因子等多种因素作用下使气道上皮损伤黏液分泌增加，平滑肌增生、肥大、成纤维细胞增殖、胶原蛋白分泌等一系列病理变化，最终导致气道狭窄和气流受限。炎症因子在哮喘气道重塑中发挥了非常重要作用，而且，这些炎症因子在哮喘气道重塑中并不是独立发挥作用，而是互相协同或拮抗。随着气道重塑的重要性得到更多人的认可和高度的重视，它将成为今后哮喘研究中的热点。研究炎症因子在哮喘气道重塑中的作用和分子机制，有助于我们对喘喘发病机制尤其是气道重塑形成机制的深入认识，为哮喘基础研究和临床防治提供新的实验依据和防治途径，并且对提高哮喘防治水平具有重要的理论价值和应用前景。气道重塑不仅仅出现在支气管哮喘晚期，亦可出现在哮喘早期，这往往不能引起足够的重视。气道重塑的研究目前还是处于初级阶段，且气道重塑当前尚无特效药物可以预防和逆转。加大防治哮喘气道重塑药物的研究势在必行，也是未来治疗哮喘应当考虑的新思路。

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