抗 AD天然药物研发策略及现状

邢跃志

摘要：天然药物是药物研发的重要资源,利用天然产物丰富资源,可以发现活性化合物、先导化合物和药物。AD是严重危害人类健康的老年性疾病,围绕防治AD药物的研发,研究人员从抑制Ap形成,促进Ap清除、调节aut蛋白磷酸化以及神经元保护等多方面进行了长期探讨和研究,尝试了多种抗AD药物研发策略,取得重要进展。经过长期研究,己经发现了大批天然活性化合物,并开展了比较深入的研究。但是,抗AD药物的研发仍然面临着巨大的困难,研发新型防治AD的药物,仍需要建立科学的方法和研发策略,通过新技术的应用,研发出新型防治AD的有效药物。本文根据研究结果,综述了天然产物抗AD的研究现状,探索了研发新型抗AD药物的策略和研究方向。

关键词：阿尔茨海默病;β-淀粉样蛋白;Tau蛋白代谢;自由基损伤;天然药物

1、AD的发病机制

1.1、胆碱能假说

胆碱能假说是最早被提出来的,认为AD是由于大脑中负责神经信号传导的神经递质乙酰胆碱的缺失而造成。该假说是大部分临床使用的抗AD药物研发的理论基础。目前全球已获得批准上市的5种用于治疗AD的药物中有4种以乙酰胆碱酯酶(AChE)为靶酶。

1.2、氧化应激假说

氧化应激反应对AD发病具有重要作用。过强的氧化应激反应会导致神经细胞膜或细胞器膜上的脂质过氧化以及蛋白质的硝化和核酸的破坏,影响神经细胞突触能力,导致神经细胞凋亡^[1]。氧化应激促进生成的活性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)可作为多种信号通路的第二信使,导致P53蛋白的活性增强并促进其向细胞核转移,进而调控caspase蛋白的表达,诱导神经细胞损伤和凋亡。

1.3、Tau蛋白过度磷酸化假说

神经纤维缠结是由过度磷酸化的Tau蛋白形成的。Tau蛋白的磷酸化由多种激酶(GSK-3β、CDK5等)和磷酸酯酶共同调节。当机体的Tau蛋白的磷酸化速度高于去磷酸化速度时,体内的Tau蛋白就会增加,过度磷酸化的Tau蛋白易于聚集形成不溶性纤维和缠结的较大聚集体,损害神经元和突触功能,致使相关神经元死亡,导致AD的发生。

1.4、β-淀粉样蛋白沉积假说

淀粉样蛋白斑的形成是AD发病的主要标志,Aβ的聚集和异常沉积是AD发病的首要和中心环节。Aβ是机体的正常代谢产物,由β-淀粉样前体蛋白(APP)水解而来。正常情况下Aβ在体内处于代谢动态平衡,当某些原因导致APP功能异常时,Aβ的产生和降解平衡会被打破,造成Aβ在大脑内大量沉积,在β片层结构的促进下聚集成不溶性纤维,形成极难溶的沉淀,激活小胶质细胞和星形细胞,引发炎症反应,打破体内金属离子稳态并产生氧化应激,使神经元功能障碍和神经递质匮乏,导致AD的发生。

2、抗AD天然药物研发策略及现状

2.1、干扰Aβ纤维形成和沉积

SP和NFT是AD的两大病理标志。前者主要与Aβ聚集、纤维化和沉积关系密切。SP的核心成分是Aβ,它是由淀粉样蛋白前体(APP)在加工修饰过程中经不同的剪切方式形成的39-42(43)个氨基酸残基所组成,Aβ聚集和纤维状沉积产生的神经毒性被认为是AD发病的主要原因之一。因此,干扰Aβ形成和防止其产生沉积可能是一种最有希望的治疗AD方法^[2]。从丹参分离出的具有较强抗氧化活性的水溶性成分丹酚酸B具有抗神经细胞凋亡作用,对淀粉样β蛋白(1-40)纤维形成有明显抑制作用。

2.2、雌激素样作用

植物雌激素是一类具有类似雌激素结构和生物活性的异黄酮类化合物,能改善动物的认知功能,防止AD发展。大豆异黄酮是大豆生长中的一类次生代谢物。小鼠被动回避反应和信号方位辨别实验结果显示,大豆异黄酮能明显改善AD小鼠学习记忆功能、信号方位辨别能力和记忆保持能力。研究发现,从芹菜中提取得到的芹黄素与雌激素雌二醇有相同功能,能明显改善AD小鼠的学习记忆功能,改变AD小鼠信号方位辨别能力和记忆保持能力。大黄素具有雌激素样结构与活性,具有保护培养的神经元和抗Aβ毒性蛋白作用。丹参酮也有弱的雌激素活性。

2.3、兴奋性氨基酸和肽类递质

兴奋性氨基酸(Excitatory amino acid ,EAA)和肽类递质与AD密切相关,EAA是中枢的主要兴奋性神经递质,以γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸(Glu)作用最为显著,其与相应受体结合参与中枢神经系统的信息传递,在学习记忆、突触可塑性和神经发育中起重要作用。黄皮酰胺(Clausenamide)是从芸香科植物黄皮Clausenalansium(Lour1)Skells叶中提取的有效成分(消旋体)。黄皮酰胺有明显的促智作用,给药后,在体内能明显增加NMDA受体的密度,促进突触体谷氨酸释放,有促进学习记忆的作用。一叶秋碱(Securinine)是从一叶秋叶中分离得到的一种生物碱,通过兴奋中枢和拮抗中枢GABA受体而促进记忆。一叶秋碱可提高小鼠的记忆再现力,对记忆再现不良有显著改善作用。

2.4胆碱能神经和乙酰胆碱

(1)Ach E Is A Ch E已被证明是AD对症治疗的最可行的治疗靶点。AChEIs是轻度至重度阿尔茨海默氏病(AD)患者最广泛使用的对症治疗药物。对于已经服用AChEI患者，停止可能对认知和神经精神症状具有负面影响。越来越多的证据表明，穿过血脑屏障，中枢作用的CACE-Is，与认知衰退的速率降低有关。已有的AChEI仅在20%～30%的AD患者中具有效性，从药用植物中开发新的抗AChE药物尤为受到重视^[3]。

(2)增强ChAT表达,ChAT是合成Ach的主要限速酶，AD患者脑中ChAT的数目下降，且下降速率与Aβ含量成正比。给Aβ25-35诱导的AD大鼠模型每天灌胃500或1000mg/kg天麻，连续52天。Morris水迷宫试验表明，天麻提取物显著改善AD大鼠的空间记忆;刚果红染色显示大鼠海马中的淀粉样蛋白沉积的数量显著减少;Western印迹分析显示，内侧隔膜和海马中的ChAT表达显著增加。研究结果表明长期服用天麻对AD具有治疗潜力。

综上所述，AD是遗传复杂、进展缓慢和不可逆的脑神经变性疾病。在几十年无症状进展期间，多个相互作用的系统和分子机制共同促进具有情景记忆缺陷的早期临床前阶段的发展，以及痴呆阶段记忆的衰退和认知功能的丧失。现代药理学和药物开发通常遵循单一目标原则，这可能导致了大多数抗AD化合物在临床试验阶段的失败。AD的实验研究与临床药物治疗显示，中药的多靶点特性可能优于单一靶点药物。提取天然药物的有效成分并明确其作用靶点在探究治疗AD方面至关重要，但仍然需要大量的实验研究和临床试验来提供证据。

参考文献：

[1] 杨玲玲,张静,崔云燕,胡晓燕,孔峰,崔行.以神经内肽酶为靶点筛选治疗阿尔茨海默症天然药物的实验研究[J].山东大学学报(医学版),2009,47(01):10-14+18.

[2] 任晓辉,周冠群,李中华.治疗阿尔兹海默病的天然药物活性成分研究现状[J].新疆医学,2006(05):268-271.

[3] 耿红梅,王云志,张嫡群.治疗阿尔茨海默症的天然药物[J].中国药房,2006(13):1019-1021.