达比加群酯的临床应用研究进展

邓欣玲，周水艳

摘要：近年来，随着血栓栓塞性疾病的发病率及死亡率的上升，新型口服抗凝药对于预防和治疗血栓栓塞性疾病具有重要的临床意义和应用价值。新型口服抗凝药包括凝血因子Ⅹa抑制剂和直接凝血酶抑制剂，前者主要为利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和贝曲沙班，后者代表药物为达比加群酯，达比加群酯在治疗血栓栓塞性疾病过程中具有无需频繁调整剂量、无需常规监测凝血功能、出血率低等优点。本文对近年来国内外发表的直接凝血酶抑制剂达比加群酯治疗血栓栓塞性疾病研究进展的相关文献进行综述，为临床规范化使用达比加群酯提供参考。

关键词：直接凝血酶抑制剂；达比加群酯；临床应用；研究进展

　 血栓栓塞性疾病是临床上十分常见的疾病，涉及全身各个器官，常引起心肌梗死、脑梗死和肺栓塞等严重后果。血栓栓塞是血栓从形成部位脱落，在随血液流动的过程中部分或全部堵塞某些血管，引起相应组织和器官缺血、缺氧、坏死及瘀血、水肿的病理过程，抗凝治疗主要是防止血管内血栓形成及进一步发展。直接凝血酶抑制剂达比加群酯作为临床上常用的防治血栓性疾病的药物，在治疗过程中存在肝肾毒性、药物蓄积、易出血或抗凝不足发生血栓栓塞等安全性问题^[1]。因此，科学合理地使用口服抗凝药治疗血栓栓塞性疾病越来越重要。作者通过查阅近年来国内外发表的相关文献，对近期达比加群酯临床治疗研究相关进展作一综述，以期为临床规范化使用达比加群酯提供参考。

一项全球性、随机、非劣效性临床试验RE-LY试验^[2]，旨在研究两个剂量的达比加群酯与华法林相比，对房颤患者卒中或全身栓塞的预防效果。该项研究共入选18113例具有卒中风险的房颤患者，将其随机分为不同剂量达比加群酯组(150或110 mg，bid，盲法)与华法林组(目标INR为2.0～3.0，据此调整用药剂量，非盲法)。结果显示，达比加群酯150 mg组、110 mg组与华法林组卒中或全身性栓塞年发生率分别为1.11%(RR=0.66，非劣效性检验P＜0.001)、1.53%(RR=0.91，P＜0.001)和1.69%；年大出血发生率分别为3.11%(P=0.31)、2.71%(P=0.003)和3.36%，出血性卒中的年发生率分别为0.10%(P＜0.001)、0.12%(P＜0.001)和0.38%，年死亡率分别为3.64%(P=0.051)、3.75%(P=0.13)和4.13%。结果表明，与华法林组相比，达比加群酯110 mg组具有更低的卒中或全身栓塞发生率和大出血发生率；达比加群酯150 mg组与华法林组相比，卒中或全身栓塞的发生率显著降低，但两者大出血发生率相似。

RE-COVER试验^[3]是一项Ⅲ期全球性、随机、双盲、非劣效性针对急性静脉血栓栓塞治疗的临床研究，旨在研究达比加群酯与华法林相比，对急性静脉血栓栓塞症的治疗效果与安全性如何，以及能否成为华法林的替代疗法。该项研究共入选2539例急性静脉血栓栓塞患者，将其随机分为达比加群酯组(150mg，bid)与华法林组(目标INR为2.0～3.0)。结果显示，达比加群酯组与华法林组的静脉血栓栓塞复发致死率分别为2.4%和2.1%，严重出血发生率分别为1.6%和1.9%，总出血事件发生率分别为16.1%和21.9%，导致停药发生的不良反应发生率为9.0%和6.8%(P=0.05)。死亡人数、急性冠状动脉综合征和肝功能异常发生率无显著性差异。结果表明，对于急性静脉血栓栓塞症的治疗，固定剂量的达比加群酯与华法林同样有效，其安全性与华法林相似。

虽然达比加群酯与华法林相比，在应用过程中显示出较大的治疗优势，但其本身也存在诸多问题。当发生出血风险不良反应，尤其是致死性出血或者急需终止抗凝作用时，由于国内缺乏特异性拮抗剂，导致其治疗较棘手。Idarucizumab是达比加群酯唯一的拮抗剂，虽表现出良好的抗凝效果，但其安全性、有效性以及耐受性还需要大量的临床数据来验证，亟需进一步的临床实践观察和探索^[4-5]。

达比加群酯具有起效迅速、不良反应较华法林少、无需监测凝血功能、无需频繁调整用药剂量、食物与药物对其影响小等优点。但也存在具有肝肾功能不全、高龄、高血压、瓣膜病等高危因素人群中的相关出血风险仍较高，加之价格昂贵，国内缺乏对应的拮抗剂，至今缺乏监测其抗凝效果的特异性指标，致使其在我国难以大规模使用。尽管达比加群酯存在一些不足，但其为抗凝治疗提供了良好的发展前景，在应用过程中其优越性也逐渐显现，相信随着临床研究的不断深入、临床应用的不断扩大，新型口服抗凝血药将为广大患者带来更大的获益与更小的风险。

参考文献

李海刚，范蓉，马宁，等.华法林药代动力学过程影响因素研究进展[J].中国临床药理学与治疗学，2017，22(11)：1292-1298. 2. Connolly S J，Ezekowitz M D，Yusuf S，

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[作者简介] 邓欣玲，女，汉族，湖南常宁人，药师，本科