头孢拉定的工艺头孢他啶的合成工艺改进

张正斌

【摘 要】目的：本文对头孢他啶的合成工艺的改进工艺进行研究，以分析改进后的效果。方法：将改进后的头孢他啶的合成工艺效果与改进前的头孢他啶的合成工艺效果进行对比。结果：改进后的头孢他啶的合成工艺方法，可以较为明显的排除反应中，产生的气泡，反应中，也无副产物产生；反应中，纯度有较大幅度提高；生成率有5%以上的提高。

【关键词】头孢拉定；头孢他啶；合成工艺

头孢他啶是头孢菌素的一种，作为第三代头孢菌素其与第一、二代，有着较明显的优势，如，其抗菌谱能力大于前两代，其抗菌活力也比前两代强。头孢他啶对绿脓杆菌、大肠杆菌、沙门菌等菌类有较强的抗性。其在临床中常用于治疗败血症、菌血症、胸膜炎、前列腺炎等。头孢他啶也被应用于治疗各种中、重度感染，如革兰阴性菌危重患者的感染等。本文对头孢拉定的工艺头孢他啶的合成工艺改进进行研究，希望为相关部门提供参考。

1现有的两种合成方法

文献报道制备头孢他啶有两种不同的方法，第一种方法是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始母核，在三甲基碘硅烷(TMSI)的作用下与吡啶反应,得到7-APCA二盐酸盐H，该二盐与头孢他啶侧链酸活性酯反应，得到头孢他啶叔丁酯，该叔丁酯再经水解等步骤得到头孢他啶五水合物，五水合物与碳酸钠混合制成针剂原料药。第二种方法是以7-苯乙酰胺-3．氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始母核，与碘化钾反应，得到头孢他啶中间体7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯，该中间体与吡啶进行亲核取代等一系列反应得到目标产物。

2实验部分仪器和试药

瑞士梅特勒-托利多MS精密天平（梅特勒-托利多中国公司）、KQ2200E超声波清洗器（上海昨非实验室设备有限公司）、RE-52A/52AA旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）、Kertone实验室超纯水机(科尔顿（中国）有限公司)、AP-01P型无油真空/压力泵（天津奥特赛恩斯仪器有限公司）、日立Chromaster高效液相色系统（日立高新技术公司）、HH-SA数显超级恒温油浴锅（常州普天仪器制造有限公司）、OS40(20)-Pro数显型顶置式电子搅拌仪(大龙兴创实验仪器（北京）)、FieldSpec4高光谱分辨率地物波谱仪（北京欧普特科技有限公司）、PerkinElmer红外光谱仪（珀金埃尔默仪器（上海）有限公司（PerkinElmer））；吡啶（郑州贺鑫生物科技有限公司）、二氯甲烷（郑州贺鑫生物科技有限公司）、盐酸（郑州贺鑫生物科技有限公司）、甲醇（天津盛通泰化）、丙酮（郑州贺鑫生物科技有限公司）、氢氧化钠（郑州贺鑫生物科技有限公司）、7一氨基头孢烷酸（郑州贺鑫生物科技有限公司）、偏重亚硫酸钠（天津盛通泰化）、四丁基溴化铵（天津盛通泰化）、DZF-6051台式真空干燥箱（合肥赛帆试验设备有限公司）。3实验方法3.1 7-APCA的制备向1升的三颈瓶中加入二百毫升二氯甲烷，加人0.147mol的7-ACA、0.1ml三甲基氯硅烷(TMSC1)、48ml的六甲基二硅胺烷，超声加热十小时。放入冰箱等降温至零度，加人40 mL NⅣ_二乙基苯胺，采用电子搅拌仪搅拌十五分钟，加入36 mL的三甲基碘硅烷(TMSI)，控制温度在12-14℃，反应3.5小时。控温0℃以下，在缓慢滴加吡啶40mL（必须在二十分钟内加完），十二到十四度反应2.5小时。降温至5℃，加入零点六克偏重亚硫酸钠和适量甲醇和稀盐酸，搅拌30分钟，静置，分层。把大孔树脂用95%乙醇浸泡24小时，用水冲至无醇味。将水层通过大孔树脂，用八倍量水冲洗。将有效滤液低温浓缩。控温在3℃以下，浓缩液加人360mL丙酮，滴加三乙胺至混浊，静止20 min，用三乙胺调pH值2.9，加入100mL丙酮，养晶搅拌一小时。过滤，用丙酮洗涤，真空干燥，得7-APCA。

3实验方法

3.1 7-APCA的制备

向1升的三颈瓶中加入二百毫升二氯甲烷，加人0.147mol的7-ACA、0.1ml三甲基氯硅烷(TMSC1)、48ml的六甲基二硅胺烷，超声加热十小时。放入冰箱等降温至零度，加人40 mL NⅣ_二乙基苯胺，采用电子搅拌仪搅拌十五分钟，加入36 mL的三甲基碘硅烷(TMSI)，控制温度在12-14℃，反应3.5小时。控温0℃以下，在缓慢滴加吡啶40mL（必须在二十分钟内加完），十二到十四度反应2.5小时。降温至5℃，加入零点六克偏重亚硫酸钠和适量甲醇和稀盐酸，搅拌30分钟，静置，分层。把大孔树脂用95%乙醇浸泡24小时，用水冲至无醇味。将水层通过大孔树脂，用八倍量水冲洗。将有效滤液低温浓缩。控温在3℃以下，浓缩液加人360mL丙酮，滴加三乙胺至混浊，静止20 min，用三乙胺调pH值2.9，加入100mL丙酮，养晶搅拌一小时。过滤，用丙酮洗涤，真空干燥，得7-APCA。

3.2头孢他啶叔丁酯的制备

在摄氏度5度以下的2.5L反应瓶中，加入2.2g偏重亚硫酸钠，再加入2.2g四丁基溴化铵，再加入200ml氯甲烷，再加入25ml甲醇。在加加入也以上物质元素后，使反应瓶静止5min，在静止5min后，再进行添加20mg7-APCA，再加入30g头孢他啶侧链接活性酯，再滴加15ml三乙胺，在加入以上物质元素后，使反应瓶在6-8摄氏度的温度中，保持10小时。在经过10小时的反应后，应进行液体过滤操作，并使用二氯甲烷进行淋洗，淋洗至液体无色，再进行减压真空干燥的操作，最后得到头孢他啶叔丁酯。

3.3头孢他啶二盐酸的制备

使用0.5L的反应瓶，向反应瓶中加入24ml浓盐酸，加入36ml甲酸，使反应瓶温度保持在0摄氏度，在加入40g头孢他啶叔丁酯，搅拌至均匀，再进行升温的操作，使反应瓶中的平均温度升至15-16摄氏度，保持此温度，持续3小时。3小时后，使反应瓶中的温度降至0摄氏度，再进行缓慢滴加80ml丙酮的操作，再进行过滤的操作，再进行向滤液中缓慢滴入300ml丙酮的操作，此时，应使温度维持在0-5摄氏度，静止等待其结晶1小时后，进行过滤，使丙酮将结晶洗掉，再进行减压真空干燥的流程，最终得到头孢他啶二盐酸盐。

3.4头孢他啶五水合物的制备

首先，将偏重亚硫酸钠与头孢他啶二盐酸溶解，将大孔树脂浸泡于95%乙醇溶液中，并使浸泡维持24小时，24小时后，用清水将大孔树脂冲洗至无味。其次，使溶液通过大孔树脂，并持续8次。最后，将通过大树脂孔洞的溶液进行收藏，再将收藏后的溶液进行色谱柱分离，并收集有效滤液。将滤液ph值控制在3.6，温度维持在0--5摄氏度，金稀饭搅拌的操作，持续2小时，再进行过滤的操作，滤饼分别进行冷水洗涤与丙酮洗涤，再进行减压真空干燥的的流程，最终得到头孢他啶五水合物。

4.高效液相法测定的条件

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-pH7.0磷酸盐缓冲液(称取无水磷酸氢二钠42.59g、磷酸二氢钾27.22g，加水溶解并稀释至1000ml)-水(40：200：1760)为流动相，检测波长为254nm。

5.讨论

通过对试验化合物的反应观察，改进后的头孢他啶生产工艺效果明显好于改进前。在改进后的头孢他啶生产工艺效果中，通过改进明显有效排出了头孢他啶生产中，产生的氨气；在头孢他啶生产中，也无其他副产物产生；改进后的生产工艺，也明显的提高了头孢他啶的纯度；生产收率提高了5%以上。通过高效液相法测定提取化合物的纯度中，化合物的纯度均在99%以上。

参考文献

孟娇,吴晶晶.头孢他啶的合成工艺改进[J].科学技术创新,2012(7):23-23.

徐昊泽.头孢拉定生产工艺以及设备改进[J].黑龙江科技信息,2016(21):31-31.

傅超美,胡卫国,王丽.不同头孢拉定晶体生产工艺的扫描电镜观察[J].河北工业科技,2003(4):28-30.

王朋华. 几种头孢类抗生素在污水处理过程中的分布特征及其环境行为研究[D]. 上海交通大学, 2009.