阿普斯特的合成工艺研究

黄红军

阿普斯特(apremilast，商品名Otezla)化学名为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮。是由美国新基公司（Celgene）开发的一种首创的口服类的选择性磷酸二酯酶-4抑制剂，2014年和2015分别获得国和欧盟监管机构批准用于活动性银屑病关节炎（PSA）和中度至重度斑块型银屑病适应症的治疗。该药是过去20年中获批用于银屑病治疗的首个口服药物，也是过去15年中获批用于银屑病关节炎的首个口服药物。

在美国，阿普斯特已被批准用于三种适应症，包括：（1）适合光疗或全身治疗的中度至重度斑块型银屑病患者；（2）患有活动性银屑病关节炎的成年患者；（3）患有与白塞病相关口腔溃疡的成年患者。该药是第一种也是唯一一种获得监管批准治疗与BD相关口腔溃疡的药物。目前，Otezla治疗白塞病相关口腔溃疡的新适应症申请也正在接受日本和欧盟的审查。Otezla在54个国家获得批准，包括主要市场，如德国、法国等欧洲国家和日本。文献报道阿普斯特的合成路线主要有两条路线，路线一参考美国专利文献报道（US20130217918）：以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈（7）为起始原料，通过与二甲砜反应后生成化合物1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙烯（6），6在酸性条件下转化为酮5，5与α-苯乙胺缩合反应生成α-亚胺化合物4，α-亚胺化合物经硼氢化钠还原生成α-胺化合物3，α-胺化合物氢化还原生成2，2与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐酰化反应生成阿普斯特1，工艺路线如下：

阿普斯特合成路线一

该工艺路线中，选用手性胺α-苯乙胺与酮反应，然后还原为手性S-胺。工艺存在两个问题：第一，工艺步骤长；第二，工艺需要重金属钯来氢化还原，重金属的残留存在药物安全风险；第三，中间体(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺（2）的手性纯度不易通过化学反应达到99%以上，不易获得高手性纯度的阿普斯特。

专利文献报道（US2003187052，US20070155791，WO2014074846，US20100168475）：以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈为起始原料，与二甲砜反应后生成1-(3-乙氧基-4-甲氧基基)-2-(甲基磺酰基)乙烯胺（6），再经过硼氢化钠还原烯胺水解后生成1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺（8），然后与N-乙酰基-L-亮氨酸成盐拆分制备（9），最后与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐酰化反应生成阿普斯特（1），工艺路线如下：

阿普斯特合成路线二

该路线二相比较路线一而然，工艺稳定，中间体质量易控制，能得到较高收率、高纯度的产

物。

实验制备内容：

1．化合物6的制备：

氮气保护条件下，将二甲砜（1.911kg）和THF（16.5 L）加入100 L三颈反应瓶中；反应混合物冷至0-25℃，将n-BuLi（7.50L，2.5 M）加入到反应瓶中，并保持内温0-25℃，再用THF（1.500 L）冲洗管线，反应混合物在0-25℃下搅拌1 h,将3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈（3.0Kg）加入到反应瓶中，并保持内温0-25℃，再用THF（3.0L）冲洗管线；将反应混合物在0-25℃搅拌15 min，然后升至室温，并在30-40℃搅拌1.5-2 h,在内温0-25℃下滴加水（3 L），然后温至室温，搅拌过夜；用PE（1 L）稀释后，反应混合物减压抽滤， PE（6.0L X 2）洗涤；固体在40℃下真空烘干，得产物为白色固体粉末（4.0Kg，87% yield，>98% purity）。

2.化合物8的制备：

在氮气保护下，依次向反应釜中投入90L四氢呋喃和化合物6（9.00kg，33.2mol），开启搅拌使固体全部溶解，然后使反应体系温度降至0～25°C；向反应体系中投入硼氢化钠（共1.63kg，43.1mol），加料完毕,然后向反应液中缓慢滴加乙酸（2.99kg，44.7mol），滴加过程中有大量气体生成。滴加完毕，将NaOH溶液（2.5 N，40L）滴加到反应体系中，然后缓慢加热使反应体系升至60～65°C，保温2～4小时后降温过程中有大量固体析出，搅拌1.5～2小时后过滤，收集滤饼在50～55°C下减压真空干燥18~26小时，得白色固体粉末化合物8（6.95～7.15kg，收率77.3～80%，HPLC=99.8%）。

3.化合物9的制备：

依次将甲醇（70L）、8（7.01kg，25.67mol）和N-乙酰基-L-亮氨酸（4.45kg，25.67mol）投入100L反应釜中，加热回流1小时使固体溶解，然后缓慢冷却至20~25°C，在此温度下保温12～18h，过滤，滤饼不经烘干直接进行下步重结晶操作。

将上步的滤饼加入到70L甲醇中，加热回流使固体全部溶解，然后将反应液缓慢冷却至20~25°C，在此温度下保温6～8h，过滤，滤饼经真空干燥后得到中间体9（3.30～3.38kg，收率为29.5%～32%，HPLC=99.6%，手性HPLC=99.88%）。

4.化合物1的制备：

在氮气保护下，依次将冰乙酸（33L）、化合物9（3.38kg，7.578mol）和3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐酰（1.63kg，7.985mol）投入反应釜中，加热回流2～3h反应完全。将反应液冷却至室温，加入到33L乙酸乙酯和33L的饱和氯化钠水溶液，搅拌30分钟后，静置分层，水层用17.5L乙酸乙酯萃取一次，合并有机层。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液（33L×2）和饱和氯化钠水溶液（33L×2）洗涤，分出有机层，向有机层中加入100g无水硫酸镁干燥，过滤，使用薄膜旋转蒸发仪减压浓缩滤液得到浅黄色油状产物。

粗品加入丙酮10L和20L药用乙醇中，加热溶解形成澄清溶液，缓慢冷却（降温速度10°C/h）至20~25°C，在此温度保温12～18小时，冷却过程中析出固体。减压过滤，滤饼用1L溶剂（丙酮：药用乙醇=1：2）洗涤，然后在45~50°C下真空干燥得到白色固体（2.26kg，2.15～2.35kg收率为64.8%～70%，HPLC=99.96%，手性HPLC=99.94%）。

H^-1NMR (CDC1₃) δ: 1.47 (t, J=7.0 Hz, 3H, CH₃), 2.26 (s, 3H, CH₃), 2.88 (s, 3H, CH₃), 3.75 (dd, J=4.4, 14.3 Hz, 1H, CH), 3.85 (s, 3H, CH3), 4.11 (q, J=7 Hz, 2H, CH₂), 5.87 (dd, J=4.3, 10.5 Hz, 1H, NCH), 6.82-6.86 (m, 1H, Ar), 7.09-7.11 (m, 2H, Ar), 7.47 (d, J= 7 Hz, 1H, Ar), 7.64 (t, J= 8 Hz, 1H, Ar), 8.74 (d, J= 8 Hz, 1H, Ar), 9.49 (br s, 1H, NH);

¹³C NMR (CDC13) δ: 14.63, 24.91, 41.58, 48.47, 54.38, 55.88, 64.44, 111.34, 112.29, 115.04, 118.18, 120.23, 124.89, 129.16, 130.98, 136.07, 137.56, 148.56, 149.66, 167.44, 169.13, 169.45

作者简介：黄红军 1975.5，男，湖北武穴人，研究生学历，工程师，研究方向：药物合成研究