我国新版《药品注册管理办法》修订法规的思考

王轩 1*，钱莉苹 2，刘巨波 3

摘要 目的：我国新版《药品注册管理办法》已于2020年3月30日，正式发布，并将于2020年7月1日起施行。本文结合目前新法规中一些法规亮点，进行深入剖析，以期能为产业界提供参考。方法：本文对新版《药品注册管理办法》中的部分药品注册新理念，包括药品上市许可持有人制度、原辅包和制剂关联审评、优先审评审批程序等进行了明确的阐述，并从药品注册的角度进行了充分的分析思考，结合实际工作中情形进行解读。结果与结论：考虑到本次药品注册管理法规的修订内容较大，许多的新理念和新制度需要产业界和监管部门在未来的实践中不断探索。作为药品上市申请人，应该勇于改变，积极在未满足临床需求的领域进行创新，同时，也要勇于承担责任，在药品上市的全生命周期中落实质量管理、风险防控和责任赔偿的能力。

关键词 药品；注册；审评审批；改革

Reflections on the Revision of China's New Drug Registration Administration Law

WANG Xuan^1*，QIAN Liping²，LIU Jubo^3#（1.Yifan Pharmaceutical Research Institute (Beijing) Co., Ltd.，Beijing 100176,China；2.Hefei yifan biopharmaceutical co., ltd.，Hefei 230093,China；3.NovoTek Pharmaceuticals，Beijing 100176,China）

ABSTRACT OBJECTIVE: China's new drug registration administration law were officially issued on March 30, 2020, and will enter into force on July 1, 2020.This paper combines some highlights of the current new laws and regulations, in-depth analysis, in order to provide reference for the industry. METHODS:This article clearly elaborates on some new legal requirements of drug registration from New drug registration management law, including drug marketing authorisation holder system, API, excipients and packaging materials associated with preparations for examination and approval of the review and approval procedures for priority review, etc, and conducts full analysis and thinking from the perspective of drug registration, and interprets it in combination with reality situation on works. RESULTS & CONCLUSIONS:Considering the large content of the revision of the drug registration regulation, many new ideas and new systems need to be continuously explored by the industry and regulatory departments in the future practice.As a drug applicant, we should be brave to change and actively innovate in areas that do not meet clinical needs. At the same time, we must also be brave to bear the responsibility and implement the ability of quality management, risk control and liability compensation throughout the life cycle of drug marketing.

KEY WORDS Drug；Registration；Evaluation and approval；Reform

近年来，我国医药产业发展快速，在公众用药需求得到了较好保障的基础上，药品的上市审批质量以及审评标准不断提高。从2015年开始，国家药品监督管理机构通过采取上市申请过程中临床试验自查、集中审评等手段消化了药品注册申报积压，采用仿制药一致性评价等法规政策来推进仿制药质量与国际先进水平缩小差距。但不得不面对的是我国曾经历过药品严重短缺的年代，现代制药业起步较晚，标准偏低^[1]。故长期以来，一直存在着药品审批标准不高、管理方式落后、审评审批体制不顺、机制不合理等问题。厘清这些问题的始末，发现成因也相对复杂，不乏需要考虑到监管历史、体制和机制等方面的因素。

随着行业内对药品审评审批改革的呼声加剧，诸如：中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）就在此期间与监管部门针对审批程序方面的事宜进行了多次的沟通，旨在推进境外已上市的新药能够尽快在境内上市，造福中国患者^[2]。

同时国家的监管层面也愈发重视到仅采用零星的公告或规章指南已不满足现阶段药品从研发到上市全链条的供给侧要求，需要从法规顶层出发，修订现有的药品审评审批规章制度，以促进产业结构调整和转型升级，提高中国制造药品竞争力。故国家药品监督管理机构分别在2014年、2016年和2017年三年三次和2019年9月，10月和12月三个月三次，共经历六次公开征求意见，最终于2020年3月30日，正式发布新修订的《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号），并将于2020年7月1日起施行。这是该部法规13年来的首次修订，也是变化巨大的一次修订。

本文就新《药品注册管理办法》中的一些法规亮点进行剖析，旨在进一步明确法规背后的深层含义。

1 新修订《药品注册管理办法》立足点

新修订的《药品注册管理办法》其法治意义之一是既体现、固化药品领域改革的成果，将已有的纲领性文件中推进的改革成果加以固化，如改革临床试验管理，加快上市审评审批，促进药品创新和仿制药发展等^[3]，又将引领、推动改革全面持续深化，坚决落实党中央、国务院改革部署和新制修订法律精神，实践证明行之有效的改革措施，及时在部门规章中体现，能够为审评审批制度改革提供强有力的保障。意义之二是持续推进审评审批制度改革的措施落实，将《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》中推进仿制药质量一致性评价，开展药品上市许可持有人制度，落实申请人主体责任等任务要求，以立法的形式加以推进，引导产业加速整型^[4][5]。

新修订《药品注册管理办法》强调以临床价值为导向、鼓励研究和创制新药，积极推动仿制药发展，同时持续推进审评审批制度改革，优化审评审批程序，提高审评审批效率，建立以审评为主导，检验、核查、监测与评价等为支撑的药品注册管理体系，从而进一步营造鼓励创新的良好环境，将对我国医药创新未来发展产生重大影响^[6]。新《药品注册管理办法》作为其上位法《中华人民共和国药品管理法》的具体执行法规，健全和明确了药品审评审批的关键路径以及执行准则，同时，在新《药品注册管理办法》正文中，也保留了相应的具体技术指导原则、审评理念要求需要另行参照细则的规定，这与其在整体药品审评审批体系中“承上启下”的法律地位是及其匹配的。

2 药品上市许可持有人制度

在2019年08月27日，国家药品监督管理局发布的《中华人民共和国药品管理法》中^[7]，第三章明确提出了“药品上市许可持有人”制度，第三十条明确其定义，药品上市许可持有人是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等。。

该项制度旨在真正形成有利于激发创新活力的审评审批机制，持有人制度的核心所在是药品的上市许可与生产许可分开管理，药品研发机构作为持有人可以没有其产权的生产车间，委托其他企业进行产品生产，药品生产企业可以持有批准文号，也可以不持有批准文号，这样可以减少重复建设，优化资源配置和结构调整。

因此，在未来的药品法规实践中允许药品生产企业集团公司将各控股子公司的药品批准文号集中到集团公司持有，集团公司可以组织控股子公司生产，按各控股子公司生产能力将各子公司的批准文号调配整合，形成专业化、规模化的生产基地，这对大型集团公司是个利好。此外，对因环保、城市规划、并购等原因企业整体或个别车间需异地搬迁的，可以将药品批准文号留在原企业持有，委托新建的生产企业或者生产车间生产，也可不新建企业或车间，直接委托其他药品生产企业生产。

同时，本次持有人制度的实行，收获最大红利的应该是药品研发机构。原监管模式中，只有药品生产企业才能拥有上市药品批准文号，而研发机构必须自行建厂或与其他药品生产企业捆绑，才能使其所研发的药品商业化并取得上市后利益，否则只能将研发成果转让，以上两种形式，均不利于研发型企业的长远发展。药品研发机构所属的生产企业可以将药品批准文号转移至药品研发机构，关闭药品生产企业，药品研发机构作为持有人委托其他生产企业生产。同时，允许持有人多点委托生产，在保证不同产地药品质量和疗效一致的前提下，允许持有人申请委托多个受托生产企业同时生产所申报上市产品，在保护持有人合法利益的同时，又进一步释放持有人制度的红利，盘活工业界过剩资源

^[8]。

但在享受持有人制度所带来的利益时，应注意落实持有人主体责任。从国外经验看，欧盟在其1965年颁布的Directive 65/65/EEC中就已有药品上市许可申请人（Marketing Authorization Application, MAA）和MAH的定义，现行的Directive 2001/83/EC 仍然沿用了MAA和MAH的定义，至今已有40多年的监管经验^[9]。美国Federal Food Drugs and Cosmetic Act法案中以申请人（Applicant）和申请持有人(Applicant Holder) 来表示药品上市许可申请人和持有人，相关制度也已实施超过30多年^[10]。日本在2005年4月1日起生效的修订版《药事法》中取消了原有生产许可与上市许可捆绑的模式，正式引入MAH制度，从而使日本成为亚洲第一个实行MAH制度的国家^[11]。

由此可见，全球成熟的监管体系均认可MAH制度。笔者通过检索FDA上市药品数据库（FDA-Approved Drugs），按照持有人制度应用更为活跃的创新药审批数据口径进行统计，从2020年1月至2020年5月所批准的新化学药物上市申请（NDA）/新生物制品上市申请（BLA）中，期间共批准上市的创新药有52个，但只有6个创新药为非生产企业作为持有人，占比约11.5%，可见即便类似美国有如此长时间的持有人制度监管历史经验，也对持有人的资格审批十分严谨^[12]。结合我国新修订的《药品生产监督管理办法》中第六条和第七条^[13]，即便委托他人生产制剂的药品上市许可持有人，也需要进行组织架构、检测人员以及规章制度的符合性审查，在取得相应的药品⽣产许可证后，方可提出药品上市申请。具体到持有人的履行行为，更是覆盖了药品全生命周期和需要对药品上市进行全链条的管理，对药品临床前研究、临床试验、生产制造、经销配送、不良反应报告等承担全部法律责任，尤其也突出了必须建立药物警戒体系，持续考察上市后药品的安全性和有效性，对已识别风险的药品及时采取风险控制措施，直接向药品监督管理机构报告临床中的不良反应和处置措施，最大限度保障公众用药安全。所以，药品上市持有人的准入门槛以及后续所担负的责任，对于拟申请持有人的企业来讲，无疑是一个巨大的考验，即使本就为该产品生产企业的注册申请人，也需要再谨慎评估其自身对上市后流通、药物警戒等方面的管理能力，上市申报前应该进行事先的充分自身评估，切不能盲目申报。

3 原料药关联审评审批制度

新《药品注册管理办法》中所称药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药、化学药和生物制品等，所以，新法规中定义原料药其实并非药品。根据新修订《中华人民共和国药品管理法》规定^[7]，化学原料药是具有药理活性的物质，应按照药品管理，实行审批准入制度。化学原料药生产企业应当按照《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》（2019年第56号）的要求，在国家药品审评中心网站“原辅包登记平台”上进行登记，并按照相关登记要求提交技术资料，明确原料药所有权人、生产场地地址等信息，对于仿制或进口境内已上市药品制剂所用的原料药，原料药登记人登记后，可进行单独审评审批。药品制剂申请人自行生产化学原料药的，由药品制剂申请人在“原辅包登记平台”登记，在提出药品制剂注册申请时与其登记的原料药进行关联，选择其他化学原料药生产企业的，由化学原料药生产企业在“原辅包登记平台”登记，药品制剂申请人在提出药品制剂注册申请时与其进行关联。在现实的药物研发注册中，对于原料药生产企业由于自身原因，不愿意进行登记的情况，新《药品注册管理办法》第四十二条也给予了明确规定^[14]，药品制剂申请人提出药品注册申请，选用未登记的化学原料药，应提交相关研究资料应当随药品制剂注册申请一并申报。该条无疑对于创新型规模较小的研发企业来说，是一个原料药登记合规的解决方案，因目前实际中，原料药实际的开发者与生产企业之间的关系，并非药品管理相关法律所能进行约束管辖的范围，其两者主体之间的关系还是在技术或商业层面去把控的权重较大。对于一个拥有自主产权创新药的小型研发企业，本身建立一个原料药生产车间是不能实现的，但又不愿意将原料药的核心技术机密供原料药生产企业进行登记，这使得创新型企业又进入了两难的境地。而如果不选择登记，转为在制剂申请上市时，自主提交全部研究资料，即可以保护知识产权不受侵害，又达到了法规的合规性要求。

笔者结合自身工作情况，发现目前登记平台中也有相应需要完善补足的地方，诸如：按照目前登记平台的状态标识仅有“A””和“I”两种，对于原料药而言，“A”可能存在多种情况，比如：1.执行登记备案后单独审评审批通过的仿制原料药；2.曾经取得药品注册证直接转为“A”，但实际未按照当前技术审评要求进行审评的原料药；3.按照当前的技术审评原则，经制剂关联审评通过的原料药，以上3种情况，在登记平台种均显示为“A”。对于制剂申请人来说，选取不同情形的原料药所面临的制剂上市审评风险是不一样的，在上市申请前，所需要对原料药进行的药学物质基础研究也略有差异，这就为后续其与之关联的制剂研究、制剂申请上市过程带来了潜在的风险隐患，因原料药研究资料的技术发补甚至退审，造成其关联的制剂无法上市，无形中增加了制剂申请人所需承担的风险，也导致了审评资源的浪费。

实行原料药关联审评审批制度，其核心价值在于既按照国务院简政放权和“放管服”要求，简化了行政审批事项与流程，同时，也进一步激活原料药市场，鼓励优质的原料药进入中国市场。但笔者在工作实践中，就遇到一国产原料药，其再注册之后，该原料药车间GMP证书过期失效，但本身注册批准文号尚处于合法状态，故登记平台显示其标识为“A”，但该原料药生产企业已无法提供合规的原料药。这其实就与政策制订的初衷不符，应对原料药状态标识为“A”的产品进一步细化分类，用于反映其真实情况，以便制剂申请人进行自主选择。

4 设置加快通道鼓励创新

创新是推动药品高质量发展的力量源泉，而满足公众对药品的可及性更是国家长期以来所大力推进的举措。在新《药品注册管理办法》发布前，国家卫生和计划生育委员会、国家卫健委、国家药监局等均出台了相关鼓励研发品种清单或者目录的文件，原食药监总局也发布了食药监药化管〔2017〕126号，总局关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见，细化了相应的优先审评路径，监管机构的多重“组合拳”已明确鼓励创新，提升可及性的信号，将“全球新”的创新药归入“无灯”区，临床急需、有助于产业转型的药品归入“绿灯”区，重复申报的仿制药归入“黄灯”区，将限制审批品种归入“红灯”区。

新《药品注册管理办法》第十三条中，规定对符合条件的药品注册申请，申请人可以申请适用突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批及特别审批程序。以上四个通道的引入，进一步与国际先进做法接轨。其中，附条件批准程序尤其引发关注，其适用以下情形：1.治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的；2.公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的；3.应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的。该程序对标于FDA的加速审批（Accelerated Approval），对合理预测临床获益的“替代终点”产生影响的药品，可以通过加速审批批准，通过加速审批的药品上市销售后，医药商需要开展研究，验证说明药品的临床获益。如果进一步研究未能验证预期的临床获益，FDA可以撤销批准。撤销批准也有过先例^[15]。

可以预见的是，由于附条件批准程序规定应用于药物临床试验期间，且是需要基于一部分临床试验的有效性和安全性数据，才能被纳入该程序，授予附条件上市资格，故对于创新药申请人来说，在Pre-IND meeting期间，灵活优化临床试验方案尤为重要，对于科学性设定可能缩短临床评价周期的替代终点，以及更加灵敏、专属性高的生物标志物的选择，均可以在申请临床试验前与药品审评中心达成共识。临床试验实施期间，借助部分已获得的数据，即可申请纳入附条件批准程序，经药审中心技术审评后，对于符合要求的产品，可暂时不再进行其他的临床研究，按技术审评要求对现有的研究资料进行完善后，可申报附条件批准上市。

而对于境外已上市的临床急需的国产仿制药而言，侧重点应是对境内患者的用药可及性上，可凭借境外原研产品的临床试验数据，证明其有效性、安全性的同时，对不同人种进行种族敏感性差异分析后，在没有显著的种族差异前提下，可与药品审评中心申请沟通交流会，达成是否可以纳入附条件批准的共识。但申请人应注意的是，按照药品审评中心发布的临床急需药品附条件批准上市技术指导原则（征求意见稿）中规定，附条件批准上市药品的药学、药理毒理学要求与常规批准上市药品相同，所以申请人应保证在临床前研究已基本满足上市技术审评要求的情况下，提出上市注册申请^[16]。

本次新修订的注册管理办法，无疑给“附条件批准”上市提供了制度依据，在临床获益明显大于风险的前提下，部分研究数据可在上市后以提交补充申请的方式进行补充，有利于临床急需药品的加快上市，有利于建立“附条件批准”的统一标准和评价尺度。

5 分析与总结

随着新修订药品注册管理办法的发布与实施，业态发展已经改变，作为制药企业，从药品申请人的角度，应学习领会药品注册管理办法的条款，并在工作中给予落实，做到“知行合一”。从药品管理法，药品注册管理办法等法规内容中，明确看到国家积极推动医药产业发展的信号，企业首先应该勇于改变，涉足未满足临床需要的适应症领域，充分依靠审评审批规制中鼓励创新与满足大众患者可及性的条款，为患者带来福祉。另外，作为申报药品上市的行政相对人，应勇于承担持有人主体责任，药品管理法开篇明义，将保障公共用药安全，保护和促进公共健康列为首要原则，可见国家监管层面对于药品质量的重视程度，药品上市持有人在获得了相应利益的同时，理应担负起对应的职责，切实具备质量管理、风险防控和责任赔偿的能力，确保药品上市全生命周期的持续合规，用实际行动来履行社会责任。

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* 王轩（1988年1月13日），男，汉族，硕士，工程师。研究方向：药事法规与药品政策。通信地址：北京市亦庄经济开发区经海六路5号院6号楼。